La Sensibilité et la Spécificité du Frottis d’hydroxyde de Potassium et de la Culture fongique Par rapport à l’Évaluation clinique dans l’Évaluation de Tinea Pedis:Une Analyse groupée

Résumé

Contexte. Il y a relativement peu d’études publiées examinant la sensibilité et la spécificité du frottis d’hydroxyde de potassium (KOH) et l’examen de culture fongique de tinea pedis. Objectif. Évaluer la sensibilité et la spécificité du frottis de KOH et de la culture fongique pour diagnostiquer le tinea pedis. Méthode. Une analyse groupée des données de cinq essais de bioéquivalence menés de manière similaire pour des médicaments antifongiques a été réalisée. Les données de 460 patients inscrits dans les bras véhicules de ces études avec diagnostic clinique de tinea pedis soutenu par une culture fongique positive ont été analysées 6 semaines après le début de l’étude afin de déterminer la sensibilité et la spécificité du frottis de KOH et de la culture fongique. Résultat. En utilisant l’évaluation clinique comme étalon-or, les sensibilités pour le frottis et la culture de KOH étaient de 73,3% (IC à 95%: 66,3 à 79,5%) et de 41,7% (34,6 à 49,1%), respectivement. Les spécificités respectives de la culture et du frottis KOH étaient de 77,7% (72,2 à 82,5%) et de 42,5% (36,6 à 48,6%). Conclusion. Le frottis de KOH et la culture fongique sont des tests diagnostiques complémentaires pour le tinea pedis, le premier étant le test le plus sensible des deux, et le second étant plus spécifique.

1. Introduction

Tinea pedis est une infection dermatophyte des pieds plantaires ou des espaces web des orteils le plus souvent causée par Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Epidermophyton floccosum. On pense que jusqu’à 70% de la population mondiale sera affectée par le tinea pedis à un moment donné de sa vie.

Bien que souvent facilement diagnostiquée par un examen clinique, la confirmation de l’infection à tinea pedis par des tests diagnostiques aide à différencier la maladie d’autres affections cutanées produisant un tableau clinique similaire. Deux méthodes de laboratoire couramment utilisées pour le diagnostic de tinea pedis sont la culture fongique et l’examen des raclures cutanées à la recherche d’éléments fongiques à l’hydroxyde de potassium (KOH). Bien que nous nous appuyions souvent sur le frottis KOH et / ou la culture dans le diagnostic de tinea pedis, la sensibilité et la spécificité de ces procédures n’ont été rapportées que dans un nombre limité d’études. En 1993, Miller et Hodgson ont signalé une sensibilité de 77% de l’examen KOH en utilisant la culture comme étalon-or (c.-à-d., sur 139 cultures positives, 107 étaient positives par examen KOH). Fait intéressant, sur 194 spécimens de culture négatifs, 74 étaient positifs par examen KOH, ce qui donnait une spécificité de 62%. Parmi ceux-ci, il faut supposer que certains de ces examens KOH positifs étaient de vrais positifs malgré la culture négative. Autrement dit, la discordance entre la culture fongique et les résultats de l’examen KOH est trop grande. Par conséquent, il faut s’interroger sur la validité de l’utilisation de la culture comme étalon-or.

Dans une étude récente portant sur 2 427 patients, la sensibilité et la spécificité de l’examen KOH de tinea pedis se sont révélées être de 95,7% et de 69,6%, respectivement, par rapport à un étalon-or de culture. Fait intéressant, l’étude a révélé que le pourcentage de patients présentant un diagnostic clinique de tinea pedis dont les cultures cutanées étaient positives pour le champignon n’était que de 36,6%, ce qui soulève la question de savoir si la culture est l’étalon-or optimal pour évaluer les tests diagnostiques pour tinea pedis. Au moins une autre étude a montré une incongruité similaire entre le diagnostic clinique de tinea pedis et la culture fongique, moins d’un tiers des patients présentant un diagnostic clinique de la maladie ayant des cultures positives. Des exemples de la façon dont la culture peut manquer un diagnostic de tinea pedis incluent une erreur d’échantillonnage du pied affecté, l’utilisation d’un milieu de culture défectueux et une mauvaise manipulation du milieu de culture.

Établir un étalon-or pour un test est parfois simple mais parfois difficile, comme c’est le cas pour tinea pedis. Pour le cancer du poumon, par exemple, on pourrait comparer la radiographie pulmonaire par rapport à un étalon-or de l’histologie tissulaire. Ici, il n’est guère question que l’histologie tissulaire établisse ou brise le diagnostic de manière presque uniforme, alors que la radiographie pulmonaire peut vous laisser deviner. Et, en effet, on attribue naturellement une spécificité et une sensibilité au test par rapport à un étalon-or, qui doit axiomatiquement avoir essentiellement 100% de sensibilité et 100% de spécificité. Avec la culture fongique, on ne cultive pas toujours des organismes positifs face à une véritable infection, comme défini par un étalon-or possible de frottis de KOH positif et de preuves cliniques d’infection. En effet, un deuxième échantillonnage à la même date ou plus tard peut révéler une culture positive même si l’échantillon initial a donné un résultat négatif. Alors que certains peuvent souhaiter définir la culture fongique comme l’étalon-or axiomatique pour l’examen KOH (car vous pouvez voir et spécifier l’organisme exact), ce n’est pas le même calibre d’étalon-or que, disons, l’histologie tumorale pourrait l’être pour une radiographie pulmonaire dans le cancer du poumon.

Le dilemme d’un manque d’étalon-or pour le diagnostic de tinea pedis pose donc problème. En clinique, nous acceptons la positivité de la culture ou du frottis KOH comme révélateur d’infection car, même en cas de faux positif, les dommages causés par le traitement topique sont nuls. Les tests négatifs peuvent ne pas dissuader le traitement sur la base d’une suspicion clinique, car les tests sont imparfaits et, encore une fois, les risques de traitement topique sont nuls. Si la maladie ne s’est pas améliorée après un essai d’antifongiques topiques d’une semaine, d’autres diagnostics, tels que le psoriasis plantaire, pourraient être divertis et traités avec, par exemple, un stéroïde topique. Ce qui se passe, c’est que le traitement est choisi sur la base d’un diagnostic clinique positif, bien que la culture et les frottis de KOH puissent appuyer cette décision lorsqu’ils sont positifs. Autrement dit, le diagnostic clinique — bien qu’imparfait et subjectif — est l’étalon-or dans la pratique.

Pour les essais cliniques, tels que ceux utilisés pour prouver l’efficacité à la Food and Drug Administration (FDA) des États—Unis, le choix de l’étalon-or pour définir l’infection serait idéalement parfait et objectif – un luxe que nous n’avons pas avec une métrique à un moment donné. Dans ce cas, la préoccupation ne réside pas dans un test prédisant un résultat réel, mais plutôt dans le résultat lui-même. Par conséquent, pour les études de la FDA, on définit positif comme un triple positif (clinique, KOH et culture) et négatif comme un triple négatif.

Dans cette analyse groupée des données de cinq essais de bioéquivalence menés de manière similaire pour des médicaments antifongiques, nous cherchons à établir la sensibilité et la spécificité de KOH et de la culture dans le diagnostic de tinea pedis, en utilisant l’évaluation clinique comme étalon de référence.

2. Méthodes

2.1. Population et paramètres de l’étude

Les 484 patients de cette analyse groupée étaient des participants, randomisés sur véhicule, à cinq essais cliniques de bioéquivalence contrôlés par véhicule en double aveugle, en groupe parallèle randomisé à 3 voies, impliquant l’utilisation d’agents antifongiques de test et de référence contre l’infection à tinea pedis. L’approbation du conseil d’examen institutionnel a été obtenue pour chacune des cinq études. La première étude (ÉTUDE no 1), la crème Nizoral (kétoconazole) à 2% contre la crème kétoconazole à 2%, a été menée en 2001 et a impliqué 292 patients (192 actifs et 100 véhicules). La deuxième étude (ÉTUDE no 2), crème au spectazole (nitrate d’éconazole) 1% contre crème au nitrate d’éconazole 1%, a été menée au début de 2002 et a impliqué 252 patients (165 actifs et 87 véhicules). La troisième étude (ÉTUDE no 3), lotion Lotrisone (clotrimazole 1% / dipropionate de bétaméthasone 0,05%) contre lotion clotrimazole 1% / dipropionate de bétaméthasone 0,05%, a été menée à la fin de 2002 et a impliqué 399 patients (312 actifs et 87 véhicules). La quatrième étude (ÉTUDE n ° 4), la crème Loprox (ciclopirox olamine) 0,77% contre la crème ciclopirox olamine 0.77%, a été menée au début de 2003 et a impliqué 462 patients (373 actifs et 89 véhicules). La dernière étude (ÉTUDE no 5), Loprox (ciclopirox olamine) suspension topique 0,77% contre ciclopirox olamine suspension topique 0,77%, a été menée fin 2003 et a impliqué 603 patients (482 actifs et 121 véhicules). Toutes les études sélectionnées pour cette analyse groupée étaient similaires en termes de conception d’étude, de caractéristiques du patient, de critères d’inclusion et d’exclusion, d’entité pathologique étudiée, de schémas thérapeutiques et de variables de résultats mesurées.

Tous les participants à ces études étaient soit des hommes en bonne santé, soit des femmes non enceintes et non nourrissantes, âgées de 18 ans et plus. Au début de l’étude, les participants ont reçu un diagnostic clinique par l’un des auteurs (HY) de tinea pedis, défini par un score d’érythème d’au moins 1/3, un score de prurit d’au moins 1/3, un score de mise à l’échelle d’au moins 2/3 et un score total d’au moins 4/18. Les participants ont également eu un frottis KOH positif et ont eu une culture positive pour Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes ou Epidermophyton floccosum avant la randomisation. Il y avait 1 524 patients randomisés pour recevoir les traitements actifs et 484 pour recevoir les véhicules.

Les sous-populations d’intérêt dans cette analyse groupée étaient des patients randomisés dans les bras de véhicule dans les essais d’équivalence thérapeutique susmentionnés. Des évaluations de culture fongique (positive/négative), de frottis de KOH (positive/négative) et d’efficacité clinique (présence / absence de maladie) ont été effectuées 4 et 6 semaines après le début d’un schéma thérapeutique de 4 semaines. Une évaluation clinique a été effectuée pour une zone cible d’un pied en utilisant chacun des six paramètres cliniques — érythème, écaillage, fissuration, formation de bulbes, démangeaisons et brûlures — évalués sur une échelle de 0 à 3, où , , et. La guérison clinique a été obtenue si les scores de gravité pour chacun des six paramètres étaient de 0 ou 1 avec un score combiné de 2 ou moins. Cela dit, pour les besoins de ce manuscrit, ce n’est pas la guérison en soi qui est intéressante, mais plutôt l’évaluation clinique (quel que soit le résultat) car elle se compare aux résultats de la KOH et de la culture.

Les bras de véhicule des études, plutôt que les bras de véhicule et les bras actifs, ont été choisis simplement pour enrichir la proportion de lectures positives de KOH ou de culture à la fin de l’étude; cependant, pour des raisons théoriques, nous aurions pu utiliser tous les patients. Les véhicules n’étaient pas identiques entre les études, mais ils n’ont pas besoin de l’être. L’analyse actuelle ne porte que sur la corrélation entre le KOH ou la culture et une évaluation distincte de l’étalon-or, quelle que soit la crème utilisée dans la zone évaluée. La sensibilité et la spécificité sont des propriétés inhérentes à un test. Peu importe comment la maladie a été éliminée (c’est-à-dire quelles crèmes, le cas échéant, ont été utilisées), mais plutôt dans quelle mesure le test (KOH ou culture) reflète l’état réel (l’étalon-or). En outre, l’évaluation porte sur une zone spécifique du pied à partir de laquelle du matériel pour le KOH et la culture a été prélevé. L’évaluation clinique de la zone en question, plutôt que de l’ensemble du pied, est intéressante car nous examinons le KOH et la culture du matériel prélevé dans cette zone spécifique.

L’exigence de culture, de KOH et de patients cliniquement positifs au départ était également théoriquement étrangère; cependant, il a servi à diminuer le nombre de faux positifs cliniques dus à des conditions non dermatophytes. En réalité, la sensibilité et la spécificité, ainsi que les valeurs dérivées de la VPP et de la VAN, sont calculées à partir d’une évaluation à un moment donné. À ce moment-là, les vrais positifs et les vrais négatifs sont définis par le choix de l’étalon-or, en l’occurrence l’évaluation clinique. Dans cette optique, nous avons choisi arbitrairement six semaines comme point de temps pour comparer toutes les études. En théorie, nous aurions pu utiliser les données sur quatre semaines seules ou combiner les données sur quatre et six semaines. On a estimé que les données regroupées sur six semaines fournissaient une taille d’échantillon suffisante pour tirer des conclusions, qui sont au mieux une gamme de valeurs de toute façon.

Enfin, nous avons choisi de ne pas analyser la combinaison du frottis KOH et de la culture par rapport à l’évaluation clinique. Les permutations de doubles positifs, de doubles négatifs ou de paires discordantes de frottis et de culture KOH par rapport à l’évaluation clinique sont nombreuses. La définition d’un « test positif » est discutable — c’est-à-dire que seuls les doubles positifs sont-ils comptés ou que les paires discordantes (qui contiennent par définition un positif) sont-elles comptées? La définition affecte le résultat de la sensibilité et de la spécificité. Il y aurait trop de tables pour satisfaire les curiosités de tous les lecteurs. Le but de ce manuscrit était d’évaluer soit le frottis de KOH, soit la culture par rapport à un étalon-or. Aux fins d’études rigoureuses de la FDA, la maladie positive est définie comme un frottis et une culture KOH positifs et une évaluation clinique; la maladie négative est définie comme un frottis KOH négatif et une culture négative et une évaluation clinique négative.

2.2. Frottis de KOH et test de culture

Après nettoyage avec des lingettes à l’isopropanol, des raclures ont été prélevées avec une lame stérile de 15 lames dans les zones du pied présentant la maladie la plus cliniquement apparente. Ces zones étaient généralement interdigitales et écaillées. Le tartre récolté a été étalé sur une lame, puis une goutte de solution à 10% de KOH a été ajoutée, suivie d’une lamelle et d’un chauffage doux avec la flamme d’une allumette. Sous 40 x, l’échantillon a été observé pour les hyphes, les arthroconidies et les levures dans les 3 heures suivant la préparation. La gélose Sabouraud dextrose, la gélose Littman-Oxgall et le Mycosel ont été inoculés par technique stérile avec le reste de l’écaille sur la lame après la préparation du frottis de KOH. Les milieux ont été incubés à et à l’humidité ambiante. Les cultures ont été lues aux semaines 1, 2 et 3. Pour les cultures en croissance, une préparation lactophénol-bleu coton a été faite. Les champignons ont été identifiés par morphologie macroscopique (c.-à-d. couleur, texture, taux de croissance, production de pigments) et microscopique (c.-à-d. microconidies, macroconidies, éléments d’hyphes).

2.3. Sensibilité, Spécificité, Valeur Prédictive Positive (VPP) et Valeur Prédictive Négative (VPN)

En utilisant l’évaluation clinique comme étalon-or, la sensibilité et la spécificité ont été déterminées pour le frottis de KOH et la culture pour chaque étude composante et pour les données combinées globales. Avant de calculer la sensibilité et la spécificité globales, un test du chi carré de l’hétérogénéité a été effectué pour déterminer s’il était légitime de regrouper les données des études individuelles. La sensibilité a été définie comme la proportion d’évaluations cliniquement négatives qui ont révélé un test négatif pour le frottis ou la culture de KOH. La spécificité a été définie comme la proportion d’échecs cliniques qui ont été dépistés positifs pour le frottis ou la culture de KOH. Chaque estimation de sensibilité était accompagnée de limites de confiance binomiales exactes de 95 %.

Avant de calculer la sensibilité, la spécificité, le PPV et le NPV du frottis de KOH et de la culture, la sensibilité et la spécificité générant des tabulations croisées à partir des tableaux 5(b)-5(f) des études sur les composants ont été soumises à des tests du chi carré pour l’hétérogénéité avec k-1 degrés de liberté (où des études sur les composants). Si les statistiques d’hétérogénéité du chi carré () n’étaient pas statistiquement significatives (), il serait légitime de regrouper les données de l’étude composante. La valeur pour la sensibilité à la culture, la spécificité, la VPP, la VAN et le taux de guérison spontanée était de 0,233 () tandis que celle pour les paramètres de frottis KOH était de 7,427 (). Il était donc permis de calculer la sensibilité et la spécificité des données d’étude regroupées.

2.4. Analyse des données

Toutes les procédures statistiques ont été effectuées sous forme de tests à deux queues à l’aide du package statistique SAS, version 8.2. Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives si.

3. Résultats

3.1. Population de l’étude

Les 484 patients porteurs de cette analyse groupée représentaient 26 % de la population de patients des études combinées (). Il n’y avait aucune différence majeure en ce qui concerne les variables démographiques entre les patients randomisés pour un traitement actif ou un véhicule dans l’une des études composantes. L’âge des patients de l’étude variait de 18 à 83 ans avec une moyenne d’années (SD) (tableau 1). Les proportions raciales étaient de 68% Caucasiennes, 10% Noires, 20% hispaniques et 2% autres (tableau 2). Les hommes () représentaient 76 % de cette population, tandis que les femmes () représentaient les 24 % restants (tableau 3). Les ventilations démographiques au sein des études composantes étaient pour la plupart cohérentes.

3.2. Sensibilité et spécificité

Vingt-quatre patients ont été éliminés de l’évaluation en raison d’un suivi incomplet. Parmi les 460 patients avec des données complètes, 294 (64%) avaient un frottis KOH négatif à 6 semaines, 139 (30%) avaient des résultats de culture négatifs et le nombre d’examens cliniquement négatifs était de 187 (41%) (tableau 4).

En utilisant l’évaluation clinique comme étalon de référence, les sensibilités pour le frottis et la culture de KOH étaient respectivement de 73,3 % (IC à 95 % : 66,3 à 79,5 %) et de 41,7 % (34,6 à 49,1 %) (tableau 5). La différence entre le frottis de KOH et les sensibilités de culture était statistiquement significative (, test exact des pêcheurs à 2 queues). Les sensibilités de culture des études de composants ont été limitées à une fourchette relativement étroite de 39,1 à 46,3% tandis que celles pour le frottis de KOH variaient plus largement de 58,7 à 91,3%. La sensibilité de culture individuelle la plus élevée, 46,3%, était inférieure à la sensibilité de frottis de KOH la plus faible, 58,7%. Les spécificités respectives de la culture et du frottis KOH étaient de 77,7% (72,2% à 82,5%) et de 42,5% (36,6% à 48,6%). La différence entre les spécificités de la culture et du frottis KOH était également statistiquement significative (). Les spécificités de culture des études de composants ont de nouveau été limitées à une fourchette étroite de 71,1% à 83,3% tandis que celles pour le frottis de KOH variaient plus largement de 20,5% à 68,7%. La spécificité de frottis KOH individuelle la plus élevée (68,7%) était inférieure à la spécificité de culture la plus faible (71,1 %).

3.3. Valeur prédictive positive et négative

4. Discussion

Il existe 4 principaux sous-types de tinea pedis : interdigital, mocassin, ulcératif et inflammatoire. Selon le sous-type particulier de maladie avec lequel un patient présente, un clinicien est confronté à un sous-ensemble de diagnostics différentiels à considérer, y compris la dermatite de contact allergique, l’eczéma dyshidrotique, la candidose, le psoriasis, l’érythrasma et la kératodermie. Probablement en raison de la large portée de ce différentiel, plusieurs études ont montré que la suspicion clinique seule est souvent insuffisante pour diagnostiquer tinea pedis. En effet, la dermatologie conventionnelle admet qu’une culture fongique positive est nécessaire pour un diagnostic définitif.

Notre étude examine la sensibilité et la spécificité du frottis de KOH et de la culture fongique pour déterminer la présence ou l’absence de tinea pedis, en utilisant l’évaluation clinique comme étalon-or. Bien qu’utile comme étalon-or pour comparer la sensibilité et la spécificité du frottis et de la culture de KOH, la maladie clinique à elle seule ne peut pas être considérée comme un étalon-or parfait car une grande variété de conditions non dermatophytes provoquent des symptômes cliniques identiques. Dans cette étude, les critères d’entrée nécessitaient une culture positive, une KOH et une évaluation clinique. Les crèmes utilisées étaient un placebo. Par conséquent, tout sujet cliniquement positif à la semaine 4 ou 6 serait probablement positif à cause de la tinée plutôt que d’autres conditions. L’utilisation de l’examen KOH ou de la culture fongique comme étalon-or pour le diagnostic est également problématique. Il est possible que la culture soit négative même en présence d’une maladie active. Ceci est corroboré par le fait que 59 des 460 patients inscrits dans cette étude avaient des cultures négatives au jour 28 de l’étude, mais des cultures positives au jour 42. Il est probable qu’une grande proportion de ces patients avaient des cultures faussement négatives au jour 28. Les données de nos études indiquent également que, chez 185 patients sur 460 (40,2%), les résultats du frottis de KOH et de la culture fongique n’étaient pas corrélés au jour 42 de l’étude. Enfin, on pourrait envisager d’utiliser le positif clinique ET le KOH positif comme étalon-or pour la culture, et le positif clinique ET le positif culturel comme étalon-or pour le KOH. De cette façon, l’étalon-or pourrait mieux refléter la présence ou l’absence réelle de la maladie que l’évaluation clinique seule.

L’étalon-or parfait pour l’infection doit être une triple confirmation: frottis KOH positif, culture positive et examen clinique compatible avec tinea pedis. Les résultats de notre analyse groupée montrent que le frottis de KOH et la culture fongique sont des examens de laboratoire complémentaires, avec une sensibilité plus élevée dans le premier test et une spécificité plus élevée dans le second.

L’une des forces de notre étude est que l’analyse groupée a été effectuée sur les données de 5 études qui partageaient entre elles un chercheur clinique et un laboratoire effectuant des frottis de KOH et des cultures fongiques. La cohérence des résultats entre chacune des 5 études (tableau 4) confirme la validité de nos résultats. Avoir les 5 études terminées dans le même centre d’enquête est également une faiblesse potentielle de l’étude car il devient plus difficile d’extrapoler les résultats à d’autres contextes cliniques. Cela est particulièrement vrai pour la VAN et la VPP, qui sont toutes deux liées à la prévalence de la maladie dans une population particulière. On ne sait pas si la VAN et la VPP peuvent être extrapolées à d’autres régions sans connaître leurs taux locaux de prévalence de la maladie. De plus, la sensibilité et la spécificité ne sont aussi bonnes que la personne qui effectue l’examen. Nos résultats ont été obtenus par des techniciens de laboratoire qualifiés. Les observateurs moins expérimentés devraient avoir des taux de sensibilité et de spécificité plus faibles pour leurs tests.

Le frottis KOH sert de bon test de dépistage pour déterminer la présence de la maladie, à la fois avant et à la fin du traitement. Une culture fongique, qui peut prendre jusqu’à trois semaines pour devenir positive, peut servir de test de confirmation plus spécifique. Les coûts d’un traitement empirique sans aucun test de laboratoire comprennent le risque de manquer un autre diagnostic et le coût des médicaments utilisés pour traiter une infection à la tinée inexistante. Pourtant, de nombreux cas suspects de tinea pedis sont traités de manière empirique, soit par des médicaments prescrits par des médecins, soit par des patients qui se traitent eux-mêmes avec des médicaments en vente libre. Compte tenu de la sensibilité imparfaite du KOH, cette stratégie n’est pas complètement invalide; cependant, ceux qui accordent une valeur élevée au KOH peuvent toujours contester, et à juste titre, afin qu’un diagnostic alternatif puisse être établi plus rapidement en présence d’un KOH négatif.

Conflits d’intérêts

Les auteurs n’ont pas de conflits d’intérêts à divulguer dans la mesure où ils ne peuvent rien tirer de la publication de ce manuscrit, qui a été entreprise comme une poursuite académique. Cependant, Barrie Levitt, MD, est Chef de la direction de Taro Pharmaceuticals U.S.A. (Taro USA), Inc. et un actionnaire important de sa société mère, Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. (Taro). Jacob Levitt, MD est vice-président de Taro USA et l’un des principaux actionnaires de Taro. Howard Yanofsky, MD a été engagé par Taro USA pour effectuer les études. Arash Akhavan, MD has no conflicts to declare.

Abbreviations and Acronyms

Remerciements

Merci à Carl Rosenberg pour son aide dans les analyses statistiques présentées dans ce manuscrit. Merci au laboratoire de mycologie de l’Hôpital Général juif de Montréal, Canada pour avoir effectué les examens KOH et les cultures. Le Dr Arash Akhavan a eu un accès complet à toutes les données de l’étude et assume la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Les études qui composent cette analyse groupée ont été financées à 100% par Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Taro USA a fourni les médicaments utilisés dans ces études.