L’agent d’inversion de l’inhibiteur du facteur Xa N’est pas prêt pour les heures de grande écoute

Depuis la libération d’anticoagulants oraux à action directe, les médecins d’urgence ont été chargés de gérer leurs complications associées. L’introduction et la popularité initiale du dabigatran nous ont fait défaut, sans options utiles pour gérer l’hémorragie. Un antidote spécifique n’était pas disponible et une stratégie de remplacement des facteurs n’était pas clairement efficace. Cette situation a été améliorée avec la disponibilité de l’idarucizumab, l’anticorps monoclonal pour l’inversion du dabigatran.1 Nous espérons que cet antidote produira une hémostase cliniquement significative après l’administration, mais malheureusement, les meilleures données disponibles nous parviennent d’un essai sur un seul bras.

Résultats de l’ANNEXA-4

Maintenant, de la même manière, les résultats complets de la cohorte de l’étude Andexanet Alfa, un Nouvel Antidote aux effets Anticoagulants des inhibiteurs de la FXA (ANNEXA-4) ont été publiés en grande pompe lors de la Conférence internationale sur l’AVC 2019, avec publication simultanée dans le New England Journal of Medicine.2 Ceci, comme l’étude des Effets versaux de l’Idarucizumab sur le Dabigatran actif (RE VERSET-AD), détaille l’efficacité de l’andexanet alfa en tant qu’agent d’inversion des inhibiteurs du facteur Xa (par exemple, rivaroxaban, apixaban, edoxaban et énoxaparine). Plutôt qu’un anticorps monoclonal comme l’idarucizumab, l’andexanet alfa est une molécule modifiée recombinante de facteur Xa humain. Le mécanisme d’inversion est alors une plus grande affinité pour les différents inhibiteurs du facteur Xa que le facteur Xa natif humain. Le déplacement des inhibiteurs du facteur Xa du facteur Xa natif contribue à la normalisation de la cascade de coagulation, permettant la formation ultérieure de caillots.

Une autre différence importante réside dans l’utilisation pratique d’andexanet. L’Idarucizumab lie pratiquement de manière irréversible le dabigatran et conduit à l’excrétion du complexe idarucizumab-dabigatran sans phénomènes de rebond importants. Andexanet, en revanche, a une demi-vie beaucoup plus courte et est administré en bolus et en perfusion continue de deux heures. À l’ANNEXEA-4, la surveillance de l’activité anti–facteur Xa a montré une amélioration profonde immédiatement après l’achèvement du bolus. Bien que cette amélioration se soit maintenue jusqu’à la fin du protocole de perfusion de deux heures, quatre heures après le début du bolus, l’activité de l’anti-facteur Xa avait considérablement rebondi.

Ces caractéristiques compliquent l’évaluation de l’ANNEXA-4 et de sa véritable utilité clinique. L’hypothèse sous-jacente à l’efficacité clinique concerne la restauration de l’activité du facteur Xa pendant la perfusion, conduisant ainsi à la formation et à la stabilisation de nouveaux caillots. Cela conduit à l’acte de foi essentiel requis avec andexanet: Le caillot restera théoriquement stable et fournira une hémostase cliniquement significative après l’arrêt d’andexanet, même lorsque les niveaux d’anti-facteur Xa dépassent les seuils thérapeutiques. Cela suggère également des considérations importantes pour les soins de suivi, car toute intervention chirurgicale urgente effectuée après l’arrêt de la perfusion d’andexanet ne bénéficiera d’aucune activité hémostatique.

Ce ne sont pas toutes de mauvaises nouvelles du camp d’andexanet à l’ANNEXA-4. Sur les 254 patients évalués pour leur efficacité, 204 (82 %) ont été jugés  » bons ” ou  » excellents ” pour leur efficacité hémostatique. Malheureusement, ces substituts hémostatiques ne sont pas clairement liés à des résultats axés sur le patient. Par exemple, environ les deux tiers des sites de saignement inclus étaient une hémorragie intracrânienne. À ce site, une hémostase « bonne » ou « excellente » nécessitait une augmentation de l’épaisseur maximale ≤35% lors d’une évaluation de suivi de 12 heures. Les questions de suivi logique sont: est—ce que c’est assez bon — ou excellent – et quelle part de cette hémostase peut être attribuée à andexanet?