Maintenir l’équilibre: régénération des cellules ciliées de l’oreille interne
La Dre Jennifer Stone, du Centre de recherche sur l’audition Virginia Merrill Bloedel, de l’Université de Washington, discute de ses dernières recherches portant sur la régénération des cellules ciliées vestibulaires chez les rongeurs.
L’oreille interne des mammifères est un labyrinthe de structures sensorielles incroyablement complexes. La cochlée, une cavité en forme de spirale, est une partie vitale du système auditif et convertit les vibrations (produites par les ondes sonores) en impulsions électriques qui communiquent au cerveau via le nerf auditif.
Le système vestibulaire, qui fait également partie de l’oreille interne, est essentiel au maintien de l’orientation spatiale et de l’équilibre. Il est composé de trois canaux semi-circulaires, chacun orienté dans un plan différent. Dans chaque canal, le liquide se déplace en réponse au mouvement de la tête, déclenchant de minuscules récepteurs vestibulaires des cellules ciliées qui envoient des signaux au cerveau et aux yeux via les neurones innervants des cellules ciliées. Ce mécanisme donne aux mammifères un sentiment d’équilibre et de coordination. Les cellules ciliées vestibulaires peuvent être divisées en deux sous-catégories: type I et type II. Bien que les connaissances soient limitées, les recherches suggèrent que les cellules ciliées de type I sont mieux adaptées pour détecter les mouvements à haute fréquence que les cellules ciliées de type II.
Dégénérescence du système vestibulaire
Les cellules ciliées et les neurones innervants associés à l’organe vestibulaire sont très vulnérables à la dégénérescence, qui augmente avec l’âge. En fait, environ 35% de la population américaine âgée de 40 ans ou plus est touchée par une forme de trouble du système vestibulaire et les conséquences peuvent être dévastatrices. Les patients peuvent éprouver des accès débilitants de vertige intense et de déséquilibre. De plus, les personnes atteintes ont souvent du mal à se concentrer et ont du mal physiquement à effectuer des activités de routine, ce qui provoque une grande détresse émotionnelle.
Comprendre le contexte moléculaire sous-jacent à la différenciation et à la régénération des cellules ciliées est vital si nous voulons développer des thérapies pour traiter les troubles vestibulaires
Les options actuelles pour traiter les troubles vestibulaires sont limitées et comprennent la thérapie de réadaptation vestibulaire, les médicaments et la chirurgie. Même dans le meilleur des cas, les symptômes ne sont qu’améliorés, pas guéris. La seule façon dont la fonction vestibulaire pourrait être entièrement restaurée serait la régénération des cellules ciliées et l’innervation nerveuse ultérieure.
Le Dr Stone et son équipe explorent actuellement ce processus en profondeur et espèrent développer des thérapies plus efficaces pour traiter les troubles vestibulaires via la régénération cellulaire.
Régénération des cellules ciliées
Les animaux non mammifères réagissent aux dommages vestibulaires en régénérant les cellules ciliées de type I et de type II. Chez les oiseaux, les amphibiens et les poissons, de nouvelles cellules ciliées apparaissent via la mitose (division cellulaire) des cellules de support et leur différenciation ultérieure en cellules ciliées. Les cellules ciliées de remplacement chez les non-mammifères sont également produites par transdifférenciation directe – un processus non mitotique par lequel les cellules de support sont transformées phénotypiquement en cellules ciliées. Chez les oiseaux, des études ont montré que les cellules régénérées deviennent innervées, rétablissant la fonction.
Cependant, dans une étude récente, le Dr Stone et ses collègues ont montré que seules les cellules ciliées vestibulaires de type II peuvent se régénérer chez les mammifères. L’équipe a détruit les cellules ciliées vestibulaires de souris adultes en insérant le gène destructeur du récepteur de la toxine diphtérique humaine (DTR) dans le locus du gène Pou4f3. Soixante jours après le traitement, ils ont découvert que le nombre de cellules ciliées avait en fait augmenté de manière significative, malgré une faible augmentation de l’activité mitotique, suggérant que la régénération s’était produite via la transdifférenciation directe des cellules de support (plutôt que la mitose).
Curieusement, cependant, il n’y a aucune preuve suggérant que les cellules ciliées de type I sont remplacées et le Dr Stone et son équipe étudient maintenant les propriétés des cellules ciliées de type I pour comprendre si elles peuvent également se régénérer.
Propriétés uniques des cellules ciliées de type II
Afin de distinguer certaines des différences entre les deux types de cellules ciliées, le Dr Stone et son collaborateur Rémy Pujol ont utilisé la microscopie confocale et la microscopie électronique à transmission (MET) pour étudier la structure des cellules ciliées chez des souris adultes. Contrairement aux cellules ciliées de type I, les cellules ciliées de type II ont des processus basolatéraux (unités de traitement) qui sont en contact physique les uns avec les autres, formant un réseau délicat. Cependant, d’autres recherches sont nécessaires pour expliquer ce phénomène inhabituel – peut-être que la connexion est simplement pour un support mécanique, ou peut-être qu’elle améliore la communication entre les cellules ciliées.
Une idée plus radicale est qu’un lien direct entre la population de cellules ciliées pourrait réguler leur homéostasie. Le Dr Stone, en collaboration avec le laboratoire de Brandon Cox de la Southern Illinois University School of Medicine, a obtenu des preuves que les cellules ciliées vestibulaires de type II subissent un « renouvellement » dans des conditions normales: les cellules ciliées individuelles sont éliminées des organes sensoriels, puis remplacées par transdifférenciation des cellules de support. Contrairement aux conditions normales, la destruction des cellules ciliées fait que les cellules de soutien produisent six fois la quantité de cellules ciliées de remplacement de type II. Cette plasticité (adaptabilité) des organes vestibulaires peut aider à assurer le maintien de la fonction d’équilibre chez les mammifères adultes, peut-être même chez l’homme.
Environ 35% de la population américaine âgée de 40 ans ou plus est affectée par une forme quelconque de trouble du système vestibulaire
Base moléculaire de la régénération des cellules ciliées
Il est essentiel de comprendre le contexte moléculaire sous-jacent à la différenciation et à la régénération des cellules ciliées si nous voulons développer des thérapies pour traiter les troubles vestibulaires.
La » voie de signalisation Notch » est particulièrement importante dans le processus de développement des cellules ciliées chez les embryons. Le Dr Stone et son équipe ont montré que cette voie inhibe la production d’un facteur de transcription clé de base hélice-boucle-hélice qui active la différenciation des cellules ciliées, appelé homologue atonal 1 (Atoh1).
Au cours du développement embryonnaire, les protéines de signalisation se lient au récepteur « Notch », situé sur des cellules indifférenciées, activant des enzymes qui clivent le récepteur. Par la suite, la protéine clivée active des gènes codant pour d’autres protéines qui inhibent Atoh1.
Pour déterminer si Atoh1 est réactivé après une perte de cellules ciliées vestibulaires, le Dr Stone et son équipe ont réalisé une étude sur des utricles de souris adultes (un organe présent dans le système vestibulaire), dans lesquels les cellules ciliées avaient été détruites à l’aide de néomycine. Fait intéressant, l’équipe a détecté l’expression d’Atoh1 dans les cellules de soutien 4 jours après le traitement à la néomycine. Ces cellules de support ont ensuite subi une transdifférenciation directe pour former des cellules ciliées très primitives.
De plus, le Dr Stone a montré une inhibition de la voie Notch qui a entraîné une augmentation des niveaux d’Atoh1, et les cellules de soutien ont progressé vers des stades ultérieurs de différenciation des cellules ciliées. Encore une fois, cependant, ces nouvelles cellules ciliées n’étaient pas entièrement fonctionnelles – elles manquaient de maturation et d’innervation des faisceaux de cheveux. Le Dr Stone travaille avec un consortium de scientifiques internationaux, le Hearing Restoration Project, financé par la Hearing Health Foundation, pour déterminer des signaux supplémentaires qui régulent la régénération des cellules ciliées chez les souris adultes.
Recherches futures
Les recherches du Dr Stone sont extrêmement prometteuses, indiquant que les cellules ciliées adultes de mammifères ont le potentiel de se régénérer via la conversion phénotypique des cellules de support. Cependant, de nombreuses questions restent sans réponse. Par exemple, quels sont les processus moléculaires impliqués dans la régulation de la maturation des cellules ciliées? Existe-t-il des moyens d’initier la régénération des cellules ciliées de type I? Et quels mécanismes moléculaires sous-tendent la diversité des cellules vestibulaires ?
Surmonter ces obstacles nous permettra de faire un pas de plus vers le développement de thérapies de remplacement des cellules ciliées utilisées pour traiter les troubles vestibulaires et améliorer la vie de milliers de personnes atteintes.