Manifestations cliniques de la maladie mitochondriale: Aperçu

Les maladies mitochondriales sont hétérogènes et multiformes, et peuvent se présenter à tout âge. Les caractéristiques cliniques peuvent aller d’un dérangement métabolique aigu mettant la vie en danger à des crises intermittentes ou épisodiques avec rétablissement partiel à un déclin ou une régression neurodéveloppementale progressive plus graduelle.

L’atteinte d’organes peut être isolée mais évolue souvent vers une maladie multisystémique. Comprendre les caractéristiques générales de la maladie mitochondriale pédiatrique et adulte et certaines manifestations cliniques typiques peut permettre aux médecins de famille de mieux servir leurs patients.

Caractéristiques générales de la maladie pédiatrique et d’apparition chez l’adulte
La maladie mitochondriale de l’enfance est généralement plus grave que la maladie d’apparition chez l’adulte et comprend un dysfonctionnement neurologique, cardiaque et hépatique progressif. Dans les maladies mitochondriales pédiatriques, un large éventail de résultats peuvent être présents, notamment la léthargie, l’hypotonie, l’échec de la croissance, les convulsions, la cardiomyopathie, la surdité, la cécité, les troubles du mouvement et l’acidose lactique.

L’indice de suspicion des cliniciens doit rester élevé lorsque ces symptômes sont présents. L’orientation vers un centre de soins tertiaires pour l’évaluation d’une éventuelle maladie mitochondriale peut provenir de tous les niveaux de soins de santé et inclure des médecins de famille, des pédiatres ou des surspécialistes de la génétique médicale, de la neurologie, de la cardiologie, de l’endocrinologie ou du développement du nourrisson et de l’enfant.

Des antécédents familiaux de maladie peuvent indiquer une maladie mitochondriale héritée de la mère, mais la manifestation de la maladie peut varier considérablement d’un membre de la famille à l’autre. Le diagnostic est souvent difficile et plusieurs algorithmes ont été proposés spécifiquement pour caractériser les symptômes qui peuvent être plus importants chez les enfants.

La maladie mitochondriale d’apparition chez l’adulte se présente souvent de manière plus subtile. La maladie peut se manifester pour la première fois à l’âge adulte ou peut être reconnue pour la première fois à l’âge adulte après des antécédents de symptômes remontant à l’enfance. La maladie mitochondriale d’apparition chez l’adulte est généralement un trouble multisystémique progressif.

Même chez les patients présentant des symptômes principalement dans un système d’organe (comme la myopathie), il existe souvent des preuves d’implication multisystémique lors d’un examen physique et d’une évaluation en laboratoire. Bien que les adultes atteints d’une maladie mitochondriale puissent présenter des résultats caractéristiques d’un syndrome typique, ils ne le font généralement pas.

La maladie mitochondriale doit être envisagée lorsque les manifestations cliniques caractéristiques décrites ci-dessous sont présentes et qu’elles sont accompagnées d’un ou plusieurs des éléments suivants: (a) atteinte de systèmes d’organes multiples et / ou (b) gravité inhabituelle (c.-à-d. apparition précoce avec progression dans le temps) et / ou (c) modèle d’hérédité maternelle.

Manifestations cliniques
La maladie mitochondriale a d’abord été décrite dans le contexte de patients présentant des constellations reconnaissables de caractéristiques cliniques qui se sont révélées par la suite liées à des anomalies génétiques affectant la fonction mitochondriale. Une liste partielle de ces syndromes figure dans le tableau ci-joint. Il convient de noter, cependant, que la majorité des patients atteints de maladie mitochondriale ne présentent pas ces caractéristiques facilement reconnaissables et que les cliniciens doivent donc avoir un indice de suspicion élevé lorsqu’ils envisagent la possibilité d’un dysfonctionnement mitochondrial chez les patients présentant des présentations non syndromiques, en particulier ceux qui impliquent les systèmes suivants.

Système nerveux central / système nerveux périphérique
Les manifestations pédiatriques caractéristiques de la maladie mitochondriale comprennent un retard de développement ou une régression, des convulsions et des troubles du mouvement. Les manifestations caractéristiques à l’âge adulte comprennent des épisodes d’AVC ou d’AVC. La neuropathie périphérique, qui peut être symptomatique ou seulement détectée lors d’un examen physique ou par des études de conduction nerveuse, est également une manifestation fréquente de maladies mitochondriales.

Système visuel et système auditif
La surdité neurosensorielle (en particulier lorsque l’apparition est précoce) est une manifestation fréquente de troubles mitochondriaux attribuables à un dysfonctionnement cochléaire associé à un dysfonctionnement du nerf crânien VIII. Parce que les muscles oculaires ont la plus forte densité de mitochondries par cellule de tout type de muscle et utilisent ainsi une grande quantité d’adénosine triphosphate (ATP), les manifestations ophtalmologiques de la maladie mitochondriale sont courantes.

Les manifestations oculaires courantes dues à l’atteinte des muscles squelettiques comprennent une ophtalmoplégie externe progressive et une ptose, comme le montre la figure ci-jointe. Les cellules rétiniennes peuvent être affectées par une rétinopathie pigmentaire. Les cellules de la couche ganglionnaire nerveuse sont spécifiquement affectées par certaines maladies mitochondriales entraînant une perte séquentielle indolore de l’acuité visuelle suivie d’une atrophie optique.

Système neuromusculaire
Les manifestations musculaires squelettiques sont parmi les manifestations les plus courantes de la maladie mitochondriale. Les symptômes peuvent aller d’une intolérance à l’exercice relativement non spécifique ou d’une myalgie induite par l’exercice à une atrophie musculaire ou à une faiblesse dans une distribution principalement proximale. Tous les symptômes sont exacerbés par le stress inflammatoire, de sorte que les patients peuvent signaler des temps de récupération prolongés après des stress mineurs tels qu’une maladie ou une anesthésie générale.

Système cardiovasculaire
Les manifestations de la maladie cardiaque vont du bloc de conduction cardiaque à la prédisposition à l’arythmie ou au développement du syndrome de Wolff-Parkinson-White. Des formes plus sévères sont associées à une cardiomyopathie métabolique, qui peut être hypertrophique ou dilatée.

Système gastro-intestinal
Le tissu musculaire lisse, le système nerveux autonome et le plexus neural entéral peuvent tous être affectés, entraînant des manifestations du tractus gastro-intestinal, à savoir celles impliquant des troubles du péristaltisme.

Les manifestations typiques comprennent une vidange gastrique retardée avec nausées et vomissements, constipation, diarrhée et pseudo-obstruction intestinale. Une malabsorption des graisses et une mauvaise croissance due à une insuffisance pancréatique exocrine peuvent également survenir.

Système endocrinien
Des troubles endocriniens peuvent survenir pendant l’enfance ou se développer avec le temps et se présenter à l’âge adulte. Un diabète sucré avec une physiopathologie complexe peut survenir. Même si le dysfonctionnement mitochondrial inhibe la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose, la plupart des patients atteints de diabète lié à une maladie mitochondriale présentent un phénotype de diabète de type 2.

Exemples de cas
Les cas de nos cliniques pédiatriques et adultes démontrent comment certains patients atteints de maladie mitochondriale présentent des symptômes non spécifiques, tandis que d’autres présentent des symptômes de syndromes reconnaissables.

Encéphalopathie nécrosante subaiguë (syndrome de Leigh)
Le syndrome de Leigh est l’une des manifestations pédiatriques les plus graves de la maladie mitochondriale.
La patiente V-2 de la famille A, la famille décrite ailleurs dans ce numéro thématique (voir pedigree de la figure 1 de « Primer on mitochondrial disease « ), est née à terme après une grossesse banale.

Les premières inquiétudes chez la patiente V-2 ont eu lieu à l’âge de 6 mois, lorsqu’on l’a vue croiser les yeux, surtout lorsqu’elle était fatiguée. Elle était hypotonique et avait des jalons de développement retardés. Elle s’est assise à 8 mois et n’a pas marché avant 2 ans.

Son discours était retardé et dysarthrique. Une ptose et une ophtalmoplégie ont été observées à l’âge de 21/2 ans. Les crises ont commencé à 21/2 ans avec une raideur des bras, puis des grappes de contractions faciales et de faiblesse du côté droit, puis des sorts de regard, des contractions oculaires et des secousses myocloniques. Alors que les résultats de l’ECG et de l’échocardiogramme étaient normaux, l’IRM de la tête a montré des zones progressives d’hyperintensité T2 anormale dans les noyaux caudé et lentiforme et le lobe frontal gauche.

La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) a montré des pics de lactate anormaux intermittents dans le mésencéphale. Finalement, le patient avait besoin d’une sonde de gastrostomie pour se nourrir et a dû utiliser un fauteuil roulant en raison d’une faiblesse progressive. Son état a continué de s’aggraver jusqu’à sa mort à l’âge de 8 ans.

Cardiomyopathie et défauts de conduction
Les anomalies cardiaques peuvent présenter des caractéristiques de la maladie mitochondriale chez les adultes et les enfants.
Une petite fille est née après une histoire prénatale et une naissance banales. Cependant, les scores d’Apgar étaient faibles et elle avait besoin d’une ventilation à la naissance. Elle présentait une acidose métabolique avec un taux élevé de lactate de 12 mmol/L (normale <2.2) et a été diagnostiquée encéphalopathique.

L’imagerie cérébrale a montré une myélinisation retardée mais aucune anomalie corticale. L’échocardiogramme de MME a montré une hypertrophie marquée de toutes les parois cardiaques avec une fraction d’éjection réduite.

Au 9e jour de sa vie, elle est restée encéphalopathique sans effort respiratoire spontané et est décédée après le retrait du support du ventilateur. La biopsie cardiaque a montré un déficit marqué du complexe IV (cytochrome c oxydase) hérité d’un syndrome génétique autosomique récessif.

Convulsions
Les convulsions peuvent être une caractéristique de la maladie mitochondriale chez les adultes et les enfants. Lorsqu’elles sont présentes, les crises peuvent être insolubles et associées à un mauvais pronostic.

Un enfant de 10 mois présentait un état épileptique focal en association avec une infection virale et une IRM cérébrale normale. Son développement était auparavant normal, mais il a ensuite présenté une régression de la motricité brute et fine avec hypotonie.

Il a eu un épisode d’état de mal épileptique à l’âge de 11 mois en association avec une élévation des enzymes hépatiques. À l’âge de 27 mois, il n’avait pas réussi à prospérer et présentait une distension abdominale, une ascite, une jaunisse, une faible albumine sérique et un taux élevé de lactate.

L’IRM cérébrale a montré une myélinisation retardée avec des résultats de MRS normaux. La biopsie hépatique a révélé une cirrhose sans autre résultat spécifique pour une cause distincte. Les tests moléculaires ont identifié un trouble autosomique récessif dans un gène (POLG) associé au syndrome d’Alpers, une affection caractérisée par une détérioration neurologique progressive, des convulsions intraitables et une maladie du foie.

Cet enfant a continué à se détériorer avec une fréquence croissante des crises malgré les anticonvulsivants et est décédé à l’âge de 3 ans.

Symptômes visuels
Les symptômes visuels de la maladie mitochondriale peuvent être liés à des problèmes de nerf optique, de dysfonctionnement de la rétine ou de mouvement des yeux.

Une femme de 34 ans a été étudiée par un ophtalmologiste pour une ptose légère et s’est avérée avoir une ophtalmoplégie externe progressive chronique (CPEO). Elle a rapporté une histoire de 20 ans de diplopie liée à la fatigue. Elle a été référée à un neurologue qui a noté une légère faiblesse dans ses muscles deltoïdes, biceps et fléchisseurs du cou. Une biopsie musculaire a révélé une délétion dans l’ADN mitochondrial, confirmant le diagnostic de CPEO mitochondrial.

Accidents vasculaires cérébraux et épisodes d’AVC
Les accidents vasculaires cérébraux et les épisodes d’AVC (nécrose ischémique du tissu cérébral survenant en l’absence d’occlusion vasculaire) sont une caractéristique unique de la maladie mitochondriale.

Un patient stable avec une perte auditive neurosensorielle de longue date et un diabète de type 2 bien contrôlé présentait des AVC bilatéraux aigus affectant les ganglions de la base. Il y avait un modèle d’héritage maternel pour la surdité et le diabète.

Le généticien consultant a reconnu l’association du diabète hérité de la mère, de la surdité et des épisodes d’AVC comme caractéristiques du syndrome de MELAS. Les tests diagnostiques ont confirmé l’impression clinique. Ce monsieur présentait plusieurs caractéristiques typiques d’AVC associées à une maladie mitochondriale:

•Âge relativement jeune (milieu des années 40).
• Caractéristiques extraneurologiques de la maladie mitochondriale (diabète, perte auditive neurosensorielle).
• Aucune autre cause d’accident vasculaire cérébral n’a été identifiée (par exemple, aucune source d’embolie cardiaque ou d’athérosclérose cérébrale).
• Présence d’un accident vasculaire cérébral dans une région du cerveau non conforme aux régions de distribution vasculaire (infarctus bilatéral des ganglions de la base).

Myalgie d’effort
La myalgie d’effort est un symptôme courant de la maladie mitochondriale, en particulier chez l’adulte.
Un homme de 40 ans présentait des myalgies d’exercice remontant à l’âge de 14 ans. Il éprouvait de la fatigue avec des activités même mineures telles que monter un escalier, tenir un presse-papiers et remplir une cafetière d’eau.

Des antécédents cliniques ont révélé un diabète de type 2 et une dysphagie progressive. Une biopsie musculaire réalisée au moment d’une oesophagomyotomie de Heller pour la dysphagie (causée par un sphincter œsophagien inférieur hypertensif) a révélé une accumulation sous-arcolémique de fibres musculaires négatives des mitochondries et de la cytochrome oxydase, confirmant le diagnostic de myopathie mitochondriale.
Conclusions
Les maladies mitochondriales peuvent se présenter à tout âge et avec des symptômes dans n’importe quel système d’organes, y compris le système nerveux central, le système visuel et le système neuromusculaire. Les manifestations neurologiques comprennent l’encéphalopathie, la régression cognitive, les convulsions et la neuropathie périphérique.

L’atteinte du muscle squelettique et cardiaque est fréquente, tandis que les manifestations du système endocrinien incluent généralement le diabète sucré.

L’implication multisystémique est un indice du diagnostic d’une éventuelle maladie mitochondriale chez les patients présentant des symptômes non spécifiques. L’orientation vers un centre de soins tertiaires doit être envisagée lorsqu’un médecin de famille, un pédiatre ou un surspécialiste soupçonne une maladie héréditaire maternelle.

Intérêts concurrents
Aucun n’a été déclaré.

Cet article a été examiné par des pairs.
Le Dr Mattman est consultant à la Clinique des Maladies métaboliques pour adultes avec un intérêt particulier pour la prise en charge des patients atteints de maladie mitochondriale. Il est également professeur adjoint clinique au Département de pathologie et de médecine de laboratoire de l’Université de la Colombie-Britannique. Le Dr Sirrs est directeur médical de la Clinique des maladies métaboliques pour adultes de l’Hôpital général de Vancouver. Elle est également professeure agrégée clinique à la Division d’endocrinologie de l’Université de la Colombie-Britannique. Le Dr Mezei est neurologue consultant à la Clinique des maladies métaboliques pour adultes et à l’Unité des maladies neuromusculaires de l’Hôpital général de Vancouver, et professeur adjoint clinique à la Division de neurologie de l’Université de la Colombie-Britannique. La Dre Salvarinova-Zivkovic est clinicienne à la Division des maladies biochimiques de l’Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et professeure adjointe clinique au Département de pédiatrie de l’Université de la Colombie-Britannique. Le Dr Alfadhel est membre du service des maladies cliniques biochimiques de l’Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique. Le Dr Lillquist est pédiatre à la Division des maladies biochimiques de l’Hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique et professeur adjoint clinique au Département de pédiatrie de l’Université de la Colombie-Britannique.