Nitroderm TTS 5 / Nitroderm TTS 10

Pharmacologie: Pharmacodynamique: La nitroglycérine détend les muscles lisses dans tout le corps. Dans le système vasculaire, il agit principalement sur les veines systémiques et accessoirement sur les grandes artères coronaires.
La nitroglycérine à faibles doses est bioactivée par l’activité de l’aldéhyde déshydrogénase mitochondriale, et est convertie en nitrites et métabolites dénitrés (1, 2-glycéryl dinitrate, 1-3-glycéryl dinitrate) par la nitrate réductase organique dépendante du glutathion. Le nitrite est en outre activé par la cytochrome oxydase ou la disproportion acide dans l’espace intermembranaire (H +), donnant finalement de l’oxyde nitrique (NO) ou une espèce apparentée, qui activent la guanylyl cyclase soluble et déclenchent la signalisation de la guanosine monophosphate cyclique (cGMP) via la protéine kinase dépendante du cGMP, ce qui provoque une relaxation. Le dinitrate de glycéryle, le mononitrate et la nitroglycérine à fortes doses sont bioactivés par l’enzyme P450 dans le réticulum endoplasmique lisse produisant directement du NO, ce qui provoque une relaxation.
Dans l’angine de poitrine, un mécanisme d’action fondamental de la nitroglycérine est une augmentation de la capacité veineuse (pooling veineux) entraînant une diminution du retour du sang vers le cœur. Cela réduit la pression diastolique terminale ventriculaire gauche (précharge) et donc le volume de remplissage, ce qui réduit à son tour les besoins en oxygène du myocarde au repos et en particulier pendant l’exercice, améliorant ainsi la capacité d’exercice.
Dans la circulation artérielle coronaire, la nitroglycérine dilate à la fois la conductance extra-muros et les petits vaisseaux de résistance. Le médicament semble redistribuer le flux sanguin coronaire vers le sous-endocarde ischémique en dilatant sélectivement les gros vaisseaux épicardiques. Il peut également dilater les sténoses causées par l’athérome excentrique. De plus, la nitroglycérine détend le vasospasme, qu’il soit spontané ou induit par l’ergonovine.
La nitroglycérine dilate de manière dépendante de la dose le lit vasculaire artériolaire, abaissant ainsi la résistance vasculaire systémique (postcharge) et la tension de la paroi systolique ventriculaire gauche, et réduisant davantage la consommation d’oxygène myocardique.
Les schémas posologiques de la plupart des médicaments utilisés de façon chronique visent des concentrations plasmatiques qui dépassent continuellement la concentration minimale efficace, mais cette stratégie est probablement inappropriée pour les nitrates organiques. Bien que certains essais cliniques bien contrôlés utilisant des tests de tolérance à l’exercice aient montré que l’efficacité est maintenue lorsque les patchs sont portés en continu, la plupart d’entre eux ont signalé le développement de la tolérance (c’est-à-dire l’atténuation de l’effet mesurée par les tests d’exercice) au cours du premier jour. Comme on pouvait s’y attendre pour des raisons pharmacologiques, une tolérance est également observée avec des doses transdermiques élevées supérieures à 4 mg / h.
L’efficacité des nitrates organiques est rétablie après un intervalle sans nitrate. L’intervalle sans médicament le plus court suffisant pour rétablir la réponse n’a pas été défini. Des intervalles de 8 à 12 heures sont connus pour être suffisants, des intervalles plus courts n’ont pas été complètement étudiés. Lorsqu’elles sont administrées selon un régime intermittent, les doses de Nitroderm TTS délivrant 0,4 à 0,8 mg / h (20 à 40 cm2) ont montré une capacité d’exercice accrue pendant 8 à 12 heures.
Les données des essais cliniques contrôlés suggèrent que l’utilisation intermittente de nitrates peut être associée à une diminution de la tolérance à l’exercice par rapport au placebo pendant la dernière partie de l’intervalle sans nitrate; la pertinence clinique de cette observation est inconnue (voir Précautions).
Dans l’insuffisance cardiaque chronique, l’action venodilatatrice de la nitroglycérine abaisse la pression de remplissage ventriculaire gauche élevée, tout en maintenant ou en augmentant légèrement le débit cardiaque. Dans cette indication, les effets bénéfiques de la nitroglycérine sont limités à une insuffisance cardiaque sévère avec des symptômes prédominants de congestion veineuse pulmonaire due à une augmentation prononcée de la pression de remplissage ventriculaire gauche. Lorsqu’un volume d’AVC amélioré est souhaité, un traitement combiné avec un vasodilatateur artériel tel que l’hydralazine est recommandé.
Études cliniques: Nitroderm TTS est un produit établi.
Pharmacocinétique : Nitroglycérine TTS : Absorption: Après une seule application de Nitroderm TTS, les concentrations plasmatiques de nitroglycérine atteignent un plateau en 2 heures, qui est maintenu pendant la période d’application recommandée. La hauteur de ce plateau est directement proportionnelle à la taille de la zone de libération de médicaments du système. Les mêmes niveaux plasmatiques sont atteints, que le système soit appliqué sur la peau du haut du bras, du bassin ou de la poitrine. Les niveaux baissent rapidement après le retrait du patch. L’accumulation ne se produit pas lors d’une application répétée de Nitroderm TTS.
Nitroglycérine: Distribution: La fraction de liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64%, pour la nitroglycérine, de 23% et de 11% pour le 1, 2-glycéryl dinitrate et le 1, 3-glycéryl dinitrate respectivement.
Métabolisme: La substance active est rapidement biotransformée en glycéryl dinitrates et mononitrates) par la nitrate réductase organique dépendante du glutathion dans le foie. De plus, et probablement plus important encore, des études in vitro ont montré que l’érythrocyte humain est également un site de biotransformation via un processus enzymatique sulfhydryl-dépendant et une interaction avec une hémoglobine réduite. Dans les érythrocytes humains, la diminution du taux d’hémoglobine semble jouer un rôle majeur dans l’activité métabolique, et la prudence est donc de mise chez les patients anémiques.
Dans les études animales, il a été constaté que les tissus vasculaires extrahépatiques (veine fémorale, veine cave inférieure, aorte) jouent également un rôle important dans le métabolisme de la nitroglycérine, une découverte qui est compatible avec la grande clairance systémique observée avec les nitrates. Il a également été montré in vitro que la biotransformation de la nitroglycérine se produit en même temps que la relaxation des muscles lisses vasculaires; cette observation est cohérente avec l’hypothèse que la biotransformation de la nitroglycérine est impliquée dans le mécanisme de la vasodilatation induite par la nitroglycérine.
Excrétion: La nitroglycérine est excrétée par voie rénale sous forme de métabolites dinitrate et mononitrate, de conjugués glucuronides et de glycérol. Les demi-vies d’élimination de la nitroglycérine, du dinitrate de 1,2-glycéryle et des mononitrates de glycéryle sont respectivement de 10, 30-60, 5-6 minutes.
Toxicologie: Données de sécurité non cliniques: Mutagénicité: Les tests de mutagénicité standard ont donné des résultats contradictoires in vitro. La culture cellulaire et les études in vivo n’ont révélé aucune preuve d’activité mutagène de la nitroglycérine, et son utilisation est donc considérée comme dépourvue de potentiel génotoxique aux expositions pertinentes pour l’homme.
Cancérogénicité: Des études diététiques chez les rongeurs ont conduit à la conclusion que la nitroglycérine n’a pas d’effets cancérigènes pertinents pour la gamme de doses thérapeutiques chez l’homme.
Toxicité pour la reproduction: Aucune étude de tératologie animale n’a été menée avec les systèmes transdermiques à la nitroglycérine.
Des études de reproduction conventionnelles impliquant les voies d’administration orale, intraveineuse, intrapéritonéale et cutanée (sous forme de pommade) de nitroglycérine ont été réalisées chez le rat et le lapin.
La nitroglycérine n’a montré aucun potentiel tératogène chez ces animaux.