Pharmacologie des Agents de Sédation et des Agents d’inversion

Résumé

La sédation pour les endoscopies gastro-intestinales est obtenue par les opioïdes, les benzodiazépines, le propofol, la kétamine et/ ou le dropéridol. Le profil pharmacocinétique de certains sédatifs/ anesthésiques les rend avantageux par rapport aux autres. Les opioïdes, principalement la péthidine et le fentanyl, sont les plus populaires. Bien que les nouveaux opioïdes permettent une récupération plus rapide, le fentanyl est sûr et avantageux en raison de son coût inférieur. Le rémifentanil, en raison de son profil pharmacocinétique (demi-vie d’élimination: 9 min), est avantageux pour les patients ambulatoires, bien qu’on ne sache pas si le coût élevé compense les avantages. Le midazolam est la benzodiazépine de choix car il a une durée d’action plus courte et un meilleur profil pharmacocinétique que le diazépam. Le propofol, un anesthésique intraveineux, est devenu très populaire pour les endoscopies gastro-intestinales à doses sédatives. Les antagonistes des opioïdes et des benzodiazépines, la naloxone et le flumazénil, ne sont indiqués que dans des circonstances particulières, comme la sédation profonde avec dépression respiratoire menaçante. La kétamine et le dropéridol ne sont pas des agents populaires pour la sédation dans la pratique endoscopique moderne.

©2010 S. Karger AG, Bâle

Introduction

Pour fournir une sédation efficace et sûre, le médecin doit comprendre la pharmacologie des médicaments. Il n’y a pas de médicament parfait pour un patient en particulier.

Les benzodiazépines et les opioïdes sont les agents de sédation les plus courants dans les endoscopies gastro-intestinales, tandis que le propofol devient de plus en plus populaire. Les différences de pharmacocinétique (tableau 1) et de pharmacodynamique rendent certaines d’entre elles avantageuses par rapport à d’autres. Les doses mentionnées dans le texte sont par voie intraveineuse.

Opioïdes

Les opioïdes exercent leurs actions inhibitrices directement via les récepteurs opioïdes (µ, δ et δ).

La mépéridine a une puissance analgésique de 1/10ème de morphine. Un tiers de la dose est métabolisé dans le foie par N-déméthylation en norpéthidine (agent convulsif), qui est métabolisé en acide norpéthidinique et s’accumule dans l’insuffisance rénale. Chez la cirrhose et les patients âgés, la clairance est diminuée. Le médicament est contre-indiqué chez les patients recevant des IMAO (tachycardie, hypertension, hyperpyrexie, convulsions). Pour la sédation endoscopique, la dose initiale est de 25 à 50 mg (doses supplémentaires: 25 mg), le début de l’action est de 3 à 6 min et la durée de l’effet est de 60 à 180 min.

Le fentanyl est 600 fois plus soluble dans les lipides et 100 fois plus puissant que la morphine. Il est métabolisé dans le foie par désalkylation en norfentanyl (inactif). Le fentanyl et le norfentanyl sont hydroxylés et excrétés dans l’urine. Chez les patients âgés et les patients atteints d’une maladie du foie, la t1 / 2γ (demi-vie d’élimination) est augmentée. Pour la sédation endoscopique, la dose initiale est de 50 à 100 µg avec des doses supplémentaires de 25 µg au besoin. Le début de l’action est de 1 à 2 min et a une durée de 30 à 60 min.

La t1/2γ de l’alfentanil est augmentée chez les patients cirrhotiques. Dans le foie, l’alfentanil subit une N-déméthylation en noralfentanil. Les mêmes enzymes hépatiques CYP3A3 / 4 sont impliquées dans le métabolisme de l’alfentanil et du midazolam, donc la coadministration des deux médicaments prolonge leur effet. La dose est de 2.5-5 mg / kg et pour perfusion continue 0,5-1,5 mg / kg / min.

Le rémifentanil a une puissance similaire à celle du fentanyl. Il est rapidement hydrolysé par des estérases non spécifiques dans le sang et les tissus en métabolites inactifs. Sa mi-temps sensible au contexte est indépendante de la durée de la perfusion. La vitesse initiale de la perfusion est de 0,1 µg / kg / min, puis titrée à 0,025–0,2 µg / kg/ min. Tous les opioïdes dépriment le système nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire (en particulier la mépéridine) et augmentent la pression intrabiliaire, diminuent la motilité gastrique et provoquent des nausées / vomissements et de la constipation. Bien que le sufentanil, l’alfentanil et le rémifentanil soient supérieurs au fentanyl, le fentanyl est un bon choix à moindre coût.

La naloxone est un antagoniste compétitif des récepteurs µ, ĸ et δ. Il est métabolisé dans le foie en naloxone-3-glucuronide. Il inverse les effets des opioïdes (sédation, dépression respiratoire, vidange gastrique retardée, constriction pupillaire et analgésie). Chez les patients dépendants d’opioïdes, il provoque un syndrome de sevrage aigu. Il peut provoquer une hypertension, une tachycardie, une fibrillation ventriculaire, un œdème pulmonaire, une tachypnée, des nausées, des vomissements et des convulsions. Les doses de dépression et de surdosage narcotique sont respectivement de 0,08 à 0,1 et de 0,4 à 1,0 mg i.v. toutes les 3 min. La durée de l’effet dure 45-60 min. La dépression respiratoire et la sédation peuvent se reproduire.

Benzodiazépines

Le récepteur des benzodiazépines fait partie du complexe récepteur GABAA sur la membrane sous-synaptique du neurone effecteur. Le complexe récepteur est constitué des sous-unités α, β et γ. Le site de liaison aux benzodiazépines est situé sur la sous-unité γ. Avec l’activation du récepteur GABAA, le déclenchement du canal ionique Cl est déclenché et la cellule devient hyperpolarisée. Le midazolam est métabolisé dans le foie par oxydation en α-1-hydroxymidazolam, qui a la moitié de l’activité du midazolam et du t1 / 2γ 1 h. Le diazépam subit une N-déméthylation pour produire le métabolite actif du desméthyldiazépam, qui via la C-3-hydroxylation est métabolisé en oxazépam. Les benzodiazépines exercent des propriétés anxiolytiques, sédatives, hypnotiques, amnésiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes à production centrale, et diminuent le flux sanguin cérébral, le taux métabolique cérébral, la pression artérielle systolique et diastolique, la résistance vasculaire, le volume courant et la fréquence respiratoire. La dose de midazolam est de 1 à 2 mg avec des doses supplémentaires de 1 mg toutes les 2 min. L’effet de pointe est obtenu après 3-4 min et la durée d’action est de 15-80 min. Le diazépam est administré à une dose de 5 à 10 mg, a un effet maximal de 3 à 5 min et une durée d’action de 360 min. Les doses doivent être réduites chez les patients âgés, obèses morbides et cirrhotiques.

Le flumazénil est un antagoniste compétitif des récepteurs des benzodiazépines avec une activité agoniste inverse. Il provoque des nausées, des vomissements, des maux de tête et des étourdissements. Pour inverser la sédation consciente, la dose intraveineuse en bolus recommandée est de 0,2 mg, répétée jusqu’à 1 mg. En cas de surdosage, une dose intraveineuse en bolus de 0,2 mg est administrée, suivie de 0,3 mg, puis de 0,5 mg, jusqu’à une dose totale de 3 mg. La dose de perfusion continue est de 0,5 à 1,0 µg / kg / min.

Propofol

L’action du propofol est médiée par la sous-unité β1 du récepteur GABAA. En activant le récepteur GABAA, il augmente la conductance du chlorure et entraîne une hyperpolarisation de la membrane postsynaptique. Le médicament subit un métabolisme hépatique et extrahépatique. Il est 4-hydroxylé en 2,6-diisopropyl-1,4-quinol, qui est excrété sous forme de conjugués glucuronide et sulfate. La pharmacocinétique du propofol est indépendante de la fonction hépatique ou rénale. Sa mi-temps contextuelle dépend beaucoup moins de la durée de la perfusion que celle du thiopental, tandis que celle du midazolam se situe entre les deux autres médicaments (fig. 1). La CE50 du propofol pour empêcher le mouvement est de 16 µg / ml et de 1,2 µg / ml pour une orientation complète après récupération.

Le propofol diminue le flux sanguin cérébral, la pression intracrânienne et le taux métabolique cérébral. Aux doses sédatives, il augmente l’activité des ondes bêta dans l’EEG. Le propofol diminue la contractilité myocardique et la résistance vasculaire systémique, et provoque une hypotension. Il provoque une bradycardie via une diminution de l’afflux de calcium et du tonus sympathique. Pendant la sédation consciente produite par le propofol, la pulsion respiratoire hypoxique est diminuée de 80%. Cet effet s’estompe 30 min après l’arrêt de la perfusion. Les doses produisant une sédation profonde diminuent le volume des minutes, augmentent le CO2 à la fin de la marée, provoquent une obstruction des voies respiratoires et relâchent le muscle lisse des voies respiratoires.

La dose recommandée pour la sédation endoscopique est de 10 à 40 mg, suivie de doses incrémentales de 10 à 20 mg ou de 25 à 75 µg / kg / min. L’effet de crête est obtenu en 1-2 min et la durée de l’effet est de 4-8 min.

Le fospropofol disodique est une prodrogue hydrosoluble de propofol dont le profil cinétique est privé des concentrations plasmatiques maximales élevées survenant après l’administration de propofol.

Kétamine

La kétamine agit comme antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA dans le système nerveux central, où elle antagonise le neurotransmetteur excitateur glutamate. Il se lie également aux récepteurs opioïdes. La kétamine augmente l’écoulement sympathique, augmentant ainsi la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la pression artérielle pulmonaire et le débit cardiaque. Il déprime la respiration, les réflexes du larynx et des voies respiratoires dans une moindre mesure que les autres anesthésiques et provoque une bronchodilatation, une salivation et des nausées et vomissements postopératoires. Des hallucinations auditives et visuelles lors de l’émergence, de l’agitation, de la désorientation et des rêves vifs ont été rapportés. En postopératoire, les patients doivent être maintenus dans une pièce assez sombre sans aucune stimulation. Pour la sédation endoscopique, la dose intraveineuse initiale est de 0,5 mg / kg, puis titrée à l’effet souhaité. La durée de l’effet est de 10-15 min.

Dropéridol

Le dropéridol produit une dépression du système nerveux central caractérisée par une immobilité cataleptique et une tranquillité apparente marquée. Il diminue le flux sanguin cérébral de 40%. Il peut provoquer des effets extrapyramidaux, une appréhension, une excitation, une agitation et un syndrome neuroleptique malin. Il a peu d’effet sur le système respiratoire. Il provoque une vasodilatation, diminue la pression artérielle, n’a aucun effet sur la contractilité cardiaque et prolonge le segment QTc. Le dropéridol est contre-indiqué dans la thyrotoxicose, le phéochromocytome, la maladie de Parkinson et l’allongement de l’intervalle QTc. Il est utilisé comme antiémétique à des doses de 0,625 à 1,25 mg. Pour la sédation endoscopique, la dose est de 1,25 à 2,5 mg i.v. avec un début d’action de 3 à 10 min et une durée d’action de 3 à 6 h.

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