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Discussion

Nos résultats confirment des rapports antérieurs selon lesquels l’utilisation d’ISRS en association avec des AINS augmente le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux: environ 10 fois plus élevé que pour les ISRS seuls et environ quatre fois plus élevé que le risque signalé pour les AINS seuls. Les antidépresseurs non sélectifs associés aux AINS n’ont pas cet effet.

Afin de pouvoir lier l’utilisation d’antidépresseurs avec ou sans AINS à un risque accru d’effets indésirables gastro-intestinaux, nous avons imposé des conditions rigides aux recherches dans la BID. Une relation valide n’a été reconnue que si une prescription de médicaments contre l’ulcère gastro-duodénal, comme substitut des effets indésirables gastro-intestinaux, a été donnée à partir du jour 2 après le début des antidépresseurs avec ou sans AINS jusqu’au jour 10 après la fin théorique de l’utilisation. Plusieurs lignes directrices recommandent que les patients présentant un risque plus élevé de développer une gastropathie induite par les AINS reçoivent un traitement concomitant avec un médicament gastroprotecteur, tel que l’oméprazole ou le misoprostol. Nous n’avons pas inclus les patients avec une telle protection automatique et concomitante en commençant notre analyse le jour 2 après le début du traitement antidépresseur avec ou sans AINS. De cette façon, nous avons augmenté la probabilité qu’une prescription de médicaments contre l’ulcère gastro-duodénal soit directement causée par les effets indésirables gastro-intestinaux des antidépresseurs avec ou sans AINS. Cependant, cela soulignera également la relation causale. Comme nous n’avons aucune connaissance des indications des médicaments prescrits, il n’y a pas de certitude absolue sur la relation causale, ni sur la gravité des effets indésirables. Les conditions rigides qui ont été imposées aux recherches sont d’autant plus nécessaires que le seuil d’utilisation des médicaments gastroprotecteurs a été sensiblement abaissé depuis 1990, date de validation de ce marqueur proxy. Les antagonistes des récepteurs H2 sont maintenant même disponibles sous forme de médicaments en vente LIBRE. Auparavant, ces médicaments étaient principalement réservés aux patients présentant des ulcères avérés; de nos jours, des symptômes dyspeptiques ou de reflux irréguliers sont également considérés comme une indication d’utilisation occasionnelle. Cependant, nous considérons la séquence claire de l’utilisation d’un médicament gastroprotecteur après l’initiation des ISRS avec ou sans AINS comme une indication forte de la relation causale.

Les ISRS seuls augmentent le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux. Ils bloquent la recapture de la sérotonine par les thrombocytes, entraînant une altération de la fonction hémostatique. Dans leur étude cas-témoins De Abajo et al. calculé un rapport de cotes de 3,0. En réaction à cette publication, Williams et coll. rapport de cotes de 1,6. Dans notre étude, le taux d’incidence est de 1,2 par rapport à l’utilisation d’antidépresseurs non sélectifs. Une explication possible de ce rapport de taux d’incidence plus faible est que les patients qui sont à risque d’effets indésirables gastro-intestinaux et qui utilisent donc de manière concomitante des médicaments protecteurs contre l’ulcère peptique ne sont pas inclus. De Abajo et coll. et Williams et coll. signalez une légère augmentation du risque d’effets indésirables gastro-intestinaux de ces antidépresseurs non sélectifs. Le tableau 3 présente les résultats des trois études.

Dans cette étude de cohorte, l’utilisation combinée d’ISRS et d’AINS a entraîné une forte augmentation dans le taux d’incidence de 0,051 à 0.634 et dans le rapport de taux d’incidence à 12,4 par rapport au groupe TCA (référence). Cependant, ce nombre peut être une sous-estimation. Les AINS sont non seulement prescrits et remboursés, mais ils sont également vendus sans ordonnance d’un médecin comme médicament en vente LIBRE, probablement en nombre substantiel. Comme il est probable que les patients du groupe index et du groupe de référence prennent de tels médicaments en vente libre, le rapport du taux d’incidence mesuré peut être influencé, bien que nous ne puissions pas mesurer l’ampleur réelle de l’influence. De plus, tous les ulcères gastriques induits par les AINS ne sont pas traités.

De Abajo et coll. , dans leur étude cas–témoin sur les hémorragies gastro-intestinales supérieures diagnostiquées cliniquement, rapportent un rapport de cotes de 15,6 pour la même combinaison. Cependant, pour la combinaison de TCAs et d’AINS, nous avons constaté une augmentation relativement faible du taux d’incidence des effets indésirables, de 0,051 pour les utilisateurs de TCAs à 0,127 pour les utilisateurs de la combinaison de TCAs et d’AINS; le taux d’incidence de 2,5 est dans la même plage que le risque pour les AINS seuls. Cette différence de TRI implique que l’utilisation de médicaments contre l’ulcère peptique n’est pas causée par la seule condition dépressive, mais en grande partie par l’utilisation d’AINS avec des ISRS ou des ACT.

La forte augmentation du risque chez les patients utilisant simultanément un ISRS et un AINS devrait avoir des conséquences sur la pratique quotidienne. Les systèmes de surveillance des médicaments dans les pharmacies communautaires néerlandaises devraient systématiquement générer des signaux d’avertissement sur les effets indésirables gastro-intestinaux chaque fois que de telles combinaisons sont prescrites, et ces signaux doivent être pris au sérieux. Il en va de même pour les praticiens néerlandais en tant que prescripteurs de médicaments, certains d’entre eux étant même connectés au système de surveillance des pharmacies. Il existe plusieurs options pour diminuer le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux. Les AINS pourraient être utilisés pendant une durée plus courte ou à une dose plus faible, ou pourraient être remplacés par du paracétamol (acétaminophène). De plus, un AINS plus sélectif de la COX-2 pourrait être choisi, car d’un point de vue théorique, il semble probable que les AINS sélectifs de la COX-2 provoquent moins d’effets secondaires gastro-intestinaux. Les ISRS pourraient être remplacés par des TCAS. Jusqu’à présent, il n’y a aucun rapport sur les effets indésirables causés par l’association d’ISRS avec des AINS sélectifs de la COX-2.

Dans les cas où l’association d’ISRS et d’AINS ne peut être évitée, une protection standard avec des médicaments contre l’ulcère gastro-duodénal pourrait être envisagée pour prévenir les troubles gastro-intestinaux. L’utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs H2 à forte dose, d’inhibiteurs de la pompe à protons et d’analogues de la prostaglandine peut être envisagée. Pour les patients à haut risque, tels que ceux de plus de 60 ans et ayant des antécédents de symptômes gastro-intestinaux induits par les AINS, la comédication standard de médicaments contre l’ulcère gastro-duodénal peut prévenir des effets indésirables gastro-intestinaux graves potentiels. Cependant, cela n’empêchera pas toujours le développement d’ulcères gastriques induits par les AINS.

En conclusion, nos résultats confirment que l’utilisation d’ISRS en association avec des AINS augmente le risque d’effets indésirables gastro-intestinaux, un risque 10 fois plus élevé que pour les ISRS seuls. Les antidépresseurs non sélectifs n’ont pas cet effet. Les signaux d’alerte générés par les systèmes de surveillance des médicaments doivent être pris au sérieux et des efforts doivent être faits pour éviter la combinaison des ISRS et des AINS.