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COMMENTAIRE
L’étude menée par Ahn et al. démontre une fois de plus que les faits que les cliniciens savent tous, après réflexion, peuvent tout simplement ne pas être vrais, comme le démontrent des preuves scientifiques soigneusement rassemblées. Les cliniciens savent tous qu’en général, la demi-vie de la phénytoïne est d’environ 22 heures et que le volume de distribution de la phénytoïne est d’environ 0,75 L / kg (1,2). Ces hypothèses guident les décisions cliniques, telles que la fréquence des doses quotidiennes recommandées de phénytoïne et les calculs des modifications posologiques pour atteindre les taux sériques ciblés.
Les études sur la pharmacocinétique de la phénytoïne dans la littérature plus ancienne sont largement représentées par des études à l’état aigu plutôt qu’à l’état d’équilibre, qui utilisent souvent de faibles doses qui sont plus probablement associées à une demi-vie plus courte. De plus, il existe peu d’études sur des patients de la catégorie d’âge la plus âgée (c’est-à-dire âgés de plus de 84 ans), lorsque le métabolisme du médicament peut changer.
Des études plus récentes sur la phénytoïne se sont concentrées sur les différences entre la population de patients et le métabolisme individuel des médicaments, souvent lors d’une consommation chronique de médicaments. Les influences pharmacogénétiques sur le métabolisme des médicaments sont maintenant largement appréciées, les polymorphismes du gène du cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) étant responsables de la plus grande variabilité interindividuelle dans la manipulation de la phénytoïne (3). Des populations spécifiques présentent des variations significatives de la pharmacocinétique. Par exemple, les patients atteints d’une lésion cérébrale traumatique aiguë sévère ont montré des altérations subaiguës cliniquement significatives du métabolisme de la phénytoïne, avec des différences de Vmax (taux maximal de métabolisme) de 400% survenant au cours des 2 premières semaines de traumatisme (4). Des augmentations post-traumatiques rapides et significatives des fractions libres moyennes de phénytoïne, de 17% au jour 1 à 24% au jour 10, ont également été documentées (4). Les altérations pendant la grossesse sont bien connues (5).
L’étude d’Ahn et al. fait appel à deux groupes de personnes sous traitement à la phénytoïne chronique: généralement des personnes en bonne santé vivant dans la communauté et des personnes âgées relativement en bonne santé provenant de maisons de retraite. L’étude a inclus 18 jeunes âgés de 18 à 64 ans et 63 sujets plus âgés: 45 entre 65 et 75 ans, 18 entre 75 et 84 ans et 10 âgés de 85 ans ou plus. Le jour de la perfusion, le protocole d’étude a permis aux sujets de conserver leur dose habituelle de phénytoïne, mais a substitué 100 mg de leur dose habituelle du matin par de la phénytoïne marquée radioactivement. Le médicament marqué a été administré par voie intraveineuse ou intramusculaire, évitant les différences individuelles dans l’absorption du médicament gastro-intestinal. Les niveaux libres et non liés ont été mesurés au cours des 192 heures suivantes. Les taux sériques totaux de tous les sujets sont restés stables, car les taux de la dose unique marquée ont diminué au cours des 196 heures suivantes.
Les résultats significatifs de cette étude résident à la fois dans la réfutation de certaines croyances sur l’utilisation de la phénytoïne chez les personnes âgées et dans la confirmation concluante d’autres données. Par exemple, la clairance de la phénytoïne (et donc la demi-vie) ne semblait pas changer de manière significative au cours de la durée de vie adulte, bien que des études plus anciennes aient suggéré que des modifications pharmacocinétiques liées à l’âge nécessitaient des doses plus faibles chez les personnes âgées. En revanche, dans l’étude menée par Ahn et ses collègues, il y a eu une réduction spectaculaire de la clairance de la phénytoïne chez les sujets de tous âges ayant des concentrations sériques initiales plus élevées du médicament. À une concentration sérique de 5 g / dL, la demi-vie moyenne était de 23,3 heures, tandis qu’à une concentration de 25 g / dL, la demi-vie grimpait à 68,5 heures. Cette découverte suggère qu’une dose quotidienne de phénytoïne est raisonnable et que le délai pour atteindre un nouveau taux sérique après un changement de posologie peut prendre 2 semaines ou plus. L’étude a montré que le volume de distribution de la phénytoïne n’a pas changé au cours de la durée de vie, et qu’il est plus proche de 0,894 que des 0,7 L/kg cités dans les textes standard. De même, la fraction non liée du médicament semblait être stable avec le vieillissement, contrairement à la sagesse populaire, qui prédit des taux d’albumen sérique moyens plus faibles (et donc des fractions libres de phénytoïne plus élevées) chez les personnes âgées (6).
La conception de cette étude, cependant, peut limiter l’applicabilité de ses résultats dans la pratique clinique quotidienne, car la question cruciale de la biodisponibilité a été contournée par l’utilisation de l’administration parentérale du médicament marqué. Bien que la stabilité de la clairance de la phénytoïne et du volume de distribution soit démontrée de manière convaincante par l’étude, la question des changements possibles dans l’absorption orale du médicament avec l’âge reste sans réponse. De plus, certains sujets ont été tirés d’une population sélectionnée de résidents de maisons de retraite, et la proportion relative de ces résidents dans chaque groupe d’âge étudié n’est pas fournie. Les sujets âgés ont été sélectionnés pour inclure uniquement ceux jugés « relativement en bonne santé », un terme non défini pour un groupe qui comprend au moins certaines personnes incapables de prendre soin d’elles-mêmes dans la communauté. Les patients de l’étude ne prenaient pas de médicaments « connus pour interagir avec la phénytoïne. »Comme l’admettent les auteurs, cette restriction peut limiter l’applicabilité de leurs résultats à la personne âgée typique souffrant d’épilepsie, qui peut être sous polypharmacie ou souffrir d’inefficacités liées à l’âge de la fonction rénale ou hépatique.
Comment le clinicien pourrait-il réagir aux nouveaux résultats de cette étude? Les données pharmacocinétiques, au moins de cette population relativement saine, soutiennent fortement l’utilisation d’une dose quotidienne de phénytoïne à tout âge, si désiré. En outre, ils suggèrent que la vérification du taux sérique de phénytoïne plus tôt que 2 semaines après un changement de dose, chez des adultes plus âgés ou plus jeunes, sous-estimera l’effet du changement. Enfin, les résultats soutiennent l’utilisation d’un volume de distribution plus élevé lors du calcul des effets des changements de dosage de la phénytoïne.
Peut-être y a-t-il une autre leçon à tirer de la publication de cet article: ce que les cliniciens savent tous peut être très difficile à modifier. Une étude pharmacocinétique antérieure sur des adultes jeunes et âgés, utilisant pratiquement le même protocole d’étude, a également révélé une demi-vie d’élimination étonnamment longue chez les adultes de tous âges (7). Cette constatation était vraie non seulement pour la phénytoïne (40-50 heures) mais aussi pour la carbamazépine (21 heures, contre les 12-17 heures habituellement citées). Des données similaires sont citées dans un texte plus ancien et définitif sur les médicaments antiépileptiques (c’est-à-dire une demi-vie de la phénytoïne de plus de 69 heures à une concentration sérique de 40 mcg / mL), mais la plupart des praticiens s’appuient sur ce que tout le monde sait (8). Peut-être le document d’Ahn et al. servira de voix correctrice.