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Discussion

L’empoisonnement à l’hydroxychloroquine et à la chloroquine entraîne une hypokaliémie et un intervalle QRS élargi entraînant une tachycardie ventriculaire, une irritabilité cardiaque due au blocage des canaux sodiques et potassiques. La neurotoxicité, y compris les convulsions et l’hypotension, est également fréquente. Les intoxications à l’hydroxychloroquine et à la chloroquine sont relativement rares aux États-Unis; avec l’attention accrue des médias sur son utilisation potentielle pour traiter et prévenir la maladie COVID-19, nous prévoyons toutefois une prévalence accrue d’intoxications involontaires et intentionnelles par ces agents. Même si son utilisation est maintenant déconseillée dans la plupart des circonstances cliniques liées à la COVID-19 sur la base de données plus récentes, il peut encore y avoir une offre importante dans les foyers en raison de sa popularité au début de la pandémie. Les fournisseurs de soins de santé doivent reconnaître les caractéristiques cliniques de l’empoisonnement à l’hydroxychloroquine et comprendre les interventions médicales qui améliorent les résultats chez ces patients potentiellement instables.

L’hydroxychloroquine est une 4-aminoquinone administrée par voie orale, qui a d’abord été synthétisée en introduisant un groupe hydroxyle dans la chloroquine et s’est avérée environ 40% moins toxique que la chloroquine chez les modèles animaux. Compte tenu de sa toxicité plus faible et de sa disponibilité plus rapide, l’hydroxychloroquine est préférée dans le traitement du paludisme et de la polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, les deux médicaments ont des propriétés structurelles, thérapeutiques, pharmacocinétiques et toxicologiques similaires. Par conséquent, une utilisation prolongée d’hydroxychloroquine ou un surdosage peut avoir des effets dépresseurs potentiellement mortels sur le myocarde, similaires à ceux causés par la chloroquine. En conséquence, les deux médicaments présentent des caractéristiques cliniques d’empoisonnement presque identiques, et la prise en charge recommandée est la même pour les deux médicaments. Après administration orale, l’absorption est rapide et presque complète; une distribution rapide dans le corps entraîne des effets cardiaques et neurotoxiques qui se développent aussi rapidement que 30 minutes après l’ingestion. Il a un grand volume de distribution (5522 L), est métabolisé dans le foie et excrété par voie rénale.

L’hydroxychloroquine augmente le pH lysosomal dans les cellules présentatrices d’antigènes et diminue la signalisation des récepteurs de type toll, caractéristiques qui en font un médicament attrayant pour les affections inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde. L’hydroxychloroquine inhibe la glycosylation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-2 (ACE2), un récepteur de surface cellulaire censé faciliter l’entrée du SRAS-nCoV-2 dans les cellules. Récemment, la capacité de l’hydroxychloroquine à réguler à la baisse cette voie inflammatoire a été postulée pour améliorer la survie chez les personnes atteintes du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) causé par le nouveau coronavirus SARS-nCoV-2. L’hydroxychloroquine exerce sa toxicité par blocage des canaux sodiques cardiaques et cérébraux. Ce blocage compétitif est puissant, entraînant des retards de dépolarisation des myocytes cardiaques et se manifestant par un complexe QRS élargi de plus de 100 ms sur l’ECG. À fortes doses, l’hydroxychloroquine lie également les canaux sodiques cérébraux, entraînant des crises épileptiformes, et dans le muscle squelettique, entraînant une faiblesse. La mort survient dans le cadre de dysrythmies ventriculaires et de crises intraitables.

L’évaluation en laboratoire devrait examiner d’autres co-ingérants potentiels et inclure un panel métabolique de base axé sur les concentrations de potassium. Les concentrations d’hydroxychloroquine ou de chloroquine ne sont pas disponibles immédiatement et ne sont pas utiles pour guider le traitement. Un ECG doit être obtenu pour évaluer les effets du blocage des canaux sodiques et de l’hypokaliémie. Les antécédents, la présence de caractéristiques clés de l’examen physique, l’hypokaliémie (ondes U), un complexe QRS prolongé et un intervalle QTc sur l’ECG devraient inciter le clinicien à envisager la possibilité d’un empoisonnement par l’hydroxychloroquine.

Le traitement des centres d’empoisonnement à l’hydroxychloroquine modérés et sévères présente deux caractéristiques prédominantes. Premièrement, les soins de soutien et la gestion des voies respiratoires, y compris la réanimation du volume cristalloïde par voie intraveineuse, sont importants pour permettre la clairance rénale de l’hydroxychloroquine. De plus, une intubation orotrachéale précoce chez les personnes souffrant de faiblesse musculaire ou de convulsions peut améliorer la survie. Chez les personnes présentant une intoxication légère, caractérisée par une légère hypokaliémie et un allongement de l’intervalle QTc sans sédation ni faiblesse, des soins de soutien agressifs avec remplacement du potassium et une surveillance étroite de l’intervalle QTc par télémétrie peuvent suffire.

Le remplacement du potassium doit intervenir au début de l’évolution clinique, car les surdoses d’hydroxychloroquine et de chloroquine peuvent provoquer une hypokaliémie profonde. Cela peut être confondu et exacerbé si des perfusions de bicarbonate de sodium sont initiées pour maintenir QRS < 100 ms et / ou une perfusion d’épinéphrine pour maintenir une pression artérielle systolique adéquate. Dans notre cas, l’hypokaliémie sévère était antérieure à toute initiation de traitement par ces agents, ce qui confirme la relation de cause à effet entre l’hypokaliémie et l’intoxication à l’hydroxychloroquine. La plupart des établissements ont des directives sur le remplacement des électrolytes par voie intraveineuse qui limitent la quantité de remplacement du potassium parentéral au cours d’une période donnée. Cependant, les voies de remplacement intraveineuses traditionnelles peuvent être insuffisantes pour contrer l’effet synergique de l’intoxication à l’hydroxychloroquine et de l’hypokaliémie induite par le traitement; un supplément de potassium oral peut être nécessaire de manière ponctuelle – associé à une surveillance fréquente — pour s’assurer que les concentrations sériques sont suffisamment élevées et minimiser le risque de dysrythmies ventriculaires (Fig. 1). La surveillance post-empoisonnement devrait inclure une évaluation de l’hyperkaliémie après l’apparition de décalages potassiques intracellulaires. Le charbon actif administré par voie orale peut améliorer la clairance biliaire de l’hydroxychloroquine et diminuer la toxicité, mais ne doit être envisagé que si le patient est éveillé, alerte et coopératif. Des convulsions, une dépression respiratoire ou une altération de l’état mental peuvent entraîner l’aspiration de charbon actif. Les risques et les avantages doivent être pesés avant l’administration.

Le deuxième composant implique un traitement dirigé par du diazépam IV à forte dose et de l’épinéphrine. La dose recommandée de diazépam implique une administration par bolus IV de 1 à 2 mg / kg de poids corporel, suivie d’une perfusion continue de 1 à 3 mg / kg pendant 24 heures. La dose d’épinéphrine suggérée est de 0,25 mcg / kg/ minute, titrant à une pression artérielle systolique > de 90 mmHg. Ces médicaments affectent directement les mécanismes pharmacologiques par lesquels l’hydroxychloroquine exerce sa toxicité. Bien que le mécanisme par lequel le diazépam traite les anomalies de la conduction cardiaque à partir de l’hydroxychloroquine soit controversé, les modèles animaux de surdosage en chloroquine démontrent que lorsque le diazépam est administré, les concentrations de chloroquine dans le sang total augmentent, tandis que les concentrations de chloroquine dans les myocytes cardiaques diminuent. Cela suggère que le diazépam peut médier le déplacement de la chloroquine des canaux sodiques du cœur. Deuxièmement, le diazépam peut exercer un effet antiarythmique en liant les récepteurs GABA des myocytes cardiaques, bien que cette hypothèse n’explique pas pourquoi les autres benzodiazépines manquent d’efficacité dans le traitement de l’empoisonnement à la chloroquine. Malgré cela, un essai en double aveugle, placebo, contrôlé par cas, de perfusion de diazépam par rapport aux soins de soutien standard a suggéré que l’ajout de diazépam ne modifie pas l’évolution des patients présentant une intoxication modérée à la chloroquine. Cette enquête n’a porté que sur des personnes présentant un surdosage modéré sans dysrythmies, convulsions ou hypotension importantes lors de la présentation. Il est plausible que chez les personnes plus gravement empoisonnées, le diazépam puisse avoir un avantage supplémentaire en matière de mortalité ou de morbidité. L’épinéphrine augmente l’inotropie et améliore le débit cardiaque dans le cœur empoisonné par l’hydroxychloroquine. Compte tenu de son grand volume de distribution et de sa liaison protéique importante, l’hydroxychloroquine ne peut pas être éliminée par hémodialyse. Une émulsion lipidique intraveineuse (ILE) a également été proposée comme traitement, en agissant comme un « puits lipidique” et en redistribuant l’hydroxychloroquine lipophile des tissus dans le plasma. Cependant, l’ILE peut exercer un effet paradoxal en retirant les toxines de l’intestin et en augmentant leur circulation systémique. Étant donné que l’effet marginal de l’hémodialyse et de l’ILE n’est pas clair, sinon paradoxalement nocif, le consensus actuel recommande leur utilisation, en particulier si l’état du patient s’améliore ou reste stable avec un traitement standard. Dans ce cas, l’utilisation de la leucovorine pour traiter un empoisonnement concomitant potentiel au méthotrexate n’a pas affecté la pharmacodynamique et la toxicocinétique de l’hydroxychloroquine.

Comme dans le traitement à forte dose d’insuline euglycémique pour les surdoses de bloqueurs des canaux calciques, l’initiation de fortes doses de bolus de diazépam et de perfusions peut être difficile pour certains cliniciens. Nous recommandons une communication précoce avec les pharmaciens hospitaliers et la reconnaissance des défis logistiques liés à la préparation d’une perfusion continue de diazépam. Dans notre cas, une perfusion continue de diazépam à 1 mg / kg pendant 24 heures a été ordonnée, mais des considérations d’innocuité et d’exploitation ont été rencontrées, nous forçant à poursuivre une stratégie alternative d’administration de doses intraveineuses intermittentes de 6.5 mg de diazépam toutes les 2 heures pendant 24 heures. Bien qu’une perfusion continue de diazépam reste la norme de soins, cette intervention peut ne pas être disponible pour plusieurs raisons. Le diazépam a une longue demi-vie (33-45 heures) avec un métabolite actif, le nordiazépam (demi-vie 87 heures), et la formulation IV contient 40% de propylène glycol. Les patients nécessitant des traitements à forte dose de diazépam doivent être surveillés pour l’acidose lactique, pour laquelle les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique présentent un risque accru. En raison de sa lipophilie élevée, le diazépam ne s’incorpore pas bien dans la solution et est adsorbé par des sachets de perfusion en plastique standard, ce qui réduit l’administration de médicaments au patient. La dilution dans les liquides intraveineux, en particulier si elle est effectuée au chevet du patient en raison d’un besoin émergent de perfusion de plus de 30 minutes, peut provoquer un précipité du médicament hors de la solution. Une perfusion de diazépam devrait donc probablement être préparée non diluée dans un récipient en verre, ce qui est rarement disponible. Heureusement, ce cas démontre que des bolus IV intermittents de diazépam peuvent atteindre le résultat souhaité d’améliorer le complexe QRS et l’intervalle QTc et de prévenir les dysrythmies.

Si l’injection de diazépam n’est pas disponible en raison d’une pénurie de médicaments ou si l’approvisionnement entraînerait un retard de traitement important, le phénobarbital peut également être envisagé. L’efficacité d’un traitement alternatif aux benzodiazépines pour améliorer les anomalies de l’ECG en cas de surdosage en hydroxychloroquine est inconnue. Alors que d’autres benzodiazépines comme le midazolam peuvent être utilisées pour obtenir une sédation chez les personnes intubées, on ne sait pas si ces benzodiazépines seront efficaces pour traiter les anomalies de la conduction cardiaque décrites dans l’empoisonnement à l’hydroxychloroquine.

Ce cas avait plusieurs limites. Premièrement, nous n’avons pas été en mesure d’obtenir un taux d’hydroxychloroquine de confirmation; puisque cela n’aide pas à guider les soins cliniques, l’accent a été mis sur la prise en charge agressive de ce patient. Sans niveau quantitatif, il est difficile de qualifier la gravité de l’ingestion de ce patient. Néanmoins, nous encourageons les toxicologues médicaux et les médecins qui rencontrent des personnes intoxiquées à l’hydroxychloroquine à utiliser l’examen physique, l’analyse de laboratoire et l’ECG pour guider le choix des thérapies pour ces patients. Deuxièmement, nous n’avons pas obtenu de dépistage toxicologique complet pour décrire l’absence d’autres drogues d’abus chez ce patient. Nous avons estimé que les antécédents fournis par le patient et sa famille et la présence de résultats d’examens compatibles avec une intoxication à l’hydroxychloroquine étaient suffisamment fiables pour initier un traitement spécifique à l’hydroxychloroquine.

Dans l’ensemble, ce cas démontre l’importance d’une reconnaissance et d’un traitement rapides de l’intoxication par l’hydroxychloroquine. Nous prévoyons que les cliniciens pourraient être invités à reconnaître et à gérer ce toxidrome de plus en plus fréquemment à mesure que l’attention sur l’hydroxychloroquine en tant que pharmacothérapie potentielle pour la maladie COVID-19 pourrait être popularisée, malgré une préoccupation croissante sur la mortalité accrue associée à ce traitement. Divers dirigeants mondiaux ont vanté à plusieurs reprises l’utilisation de l’hydroxychloroquine pour gérer la maladie COVID-19 malgré le manque de données d’essais cliniques rigoureuses à l’appui de son utilisation. Les anecdotes personnelles de dirigeants mondiaux peuvent avoir l’effet fâcheux de promouvoir l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement et la prévention du COVID-19. En plus de l’association de l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le contexte de la pandémie de COVID-19, il est important de reconnaître les sources uniques d’exposition à la chloroquine comme les nettoyants pour aquarium (phosphate de chloroquine) et d’initier un traitement rapide pour les personnes présentant des résultats compatibles avec la toxicité.