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DISCUSSION
Dans cette étude, l’ASC24/CMI de la vancomycine a été modélisée chez les enfants recevant les doses pédiatriques recommandées de 40 mg / kg / jour ou de 60 mg / kg / jour dans une plage de valeurs CMI. Deux méthodes de calcul distinctes ont été utilisées dans l’analyse. Avec une dose de 40 mg / kg / jour, l’objectif d’ASC24 / CMI de > 400 n’a été atteint que lorsque la CMI des isolats de SARM était de 0,5 µg / ml. Pour les isolats de SARM avec une CMI ≥ 1.0, l’ASC24/MIC était toujours < 400 à cette dose. À une dose de 60 mg / kg / jour, la capacité d’atteindre l’ASC24 / CMI > 400 était considérablement améliorée si la CMI était de 1,0 µg / ml. Mais, si la CMI était de 2,0 µg / ml, la dose de 60 mg / kg / jour prédisait toujours une ASC24 / CMI bien inférieure à 400. L’accord général des deux méthodes dans cette étude donne une validité aux résultats.
Notre étude est la première à examiner l’ASC24/CMI de la vancomycine dans le traitement de l’infection par le SARM chez les enfants. L’expansion de la littérature animale et adulte suggère fortement que l’ASC24 / CMI est la meilleure mesure de l’activité de la vancomycine et que l’obtention d’une ASC24 / CMI >400 donne des résultats optimaux pour le traitement des infections invasives à SARM (9, 11). Il reste à déterminer si cette relation s’applique aux enfants. Les études cliniques évaluant l’ASC24 / CMI et les résultats cliniques chez les enfants seront importantes car nous tenterons d’optimiser le traitement par la vancomycine dans cette population.
La vancomycine est couramment utilisée pour le traitement des infections invasives à SARM suspectées ou avérées chez les enfants, mais les études portant sur sa pharmacocinétique dans cette population sont limitées. Dans notre première approche pour la prédiction de l’ASC24 / CMI chez les enfants, nous avons utilisé des estimations de la clairance de la vancomycine provenant de quatre études pédiatriques (15-18). Les quatre valeurs prédites de l’ASC24/CMI de la vancomycine sont similaires, mais celles prédites par Schaad et al. étaient légèrement plus faibles pour chaque prédiction étant donné l’estimation de clairance plus élevée. Il est à noter que deux des autres études comprenaient des nourrissons (15, 16). Étant donné que la fonction rénale chez les nourrissons est réduite par rapport aux enfants et que la principale voie d’élimination de la vancomycine est le rein, la clairance de la vancomycine rapportée dans ces deux études sous-estime probablement la clairance réelle de la vancomycine chez les enfants. Par conséquent, les prédictions de ces deux études peuvent surestimer l’ASC24 / CMI. Notre deuxième approche utilisant des modèles prédicteurs de la clairance de la vancomycine était généralement en accord avec les valeurs de l’ASC24 / CMI calculées à l’aide d’estimations de la clairance de la vancomycine tirées de la littérature pédiatrique. La seule exception concernait trois des modèles de prédiction qui n’atteignaient pas l’ASC24 / CMI >400 spécifiquement chez les enfants plus jeunes à une dose de 60 mg / kg / jour et une CMI de 1,0 µg / ml (figure 1B). Parmi ces trois éléments, le modèle Birt et Rodvold a calculé des composantes de clairance non rénale très élevées peu susceptibles d’être observées chez les jeunes enfants (23, 25), tandis que le modèle Ambrose a exprimé une clairance de la vancomycine égale à la clairance de la créatinine (24) (voir Annexe). On s’attendrait à ce que ces approches biaisent les résultats vers une sous-estimation de l’ASC24/CMI.
Notre analyse représente le travail de modélisation de base et non les données des patients. La modélisation permet d’obtenir un aperçu initial sans les coûts, le temps et les éventuels problèmes de sécurité associés à des essais cliniques pédiatriques supplémentaires. Les données réelles de l’étude rapportées de patients pédiatriques ont été utilisées pour la majorité des calculs. Malheureusement, la littérature pharmacocinétique et pharmacodynamique sur l’utilisation de la vancomycine chez les enfants est limitée et une grande partie des données rapportées proviennent de populations d’études combinées de nourrissons et d’enfants. De plus, des hypothèses ont été formulées pour les modèles prédictifs de la vancomycine CL, car la plupart des modèles prédictifs étaient dérivés de données sur les adultes. Cependant, ces deux biais de population potentiels devraient fausser nos résultats vers des valeurs plus élevées de l’ASC24 / CMI, car les nourrissons et les adultes ont généralement une fonction rénale diminuée par rapport aux enfants. Néanmoins, il sera important de valider les niveaux d’AUC24 / CMI chez les enfants.
Les concentrations résiduelles sériques de vancomycine sont systématiquement recommandées pour optimiser le dosage et surveiller la toxicité. On a suggéré des seuils de 5 à 15 µg/ml pour les infections à SARM non liées au SNC (24). Cependant, avec l’émergence du fluage de la CMI et à la lumière des rapports croissants d’échecs thérapeutiques, des recommandations pour atteindre des creux sériques de vancomycine de 15 à 20 µg / ml ont été formulées pour certaines populations adultes (10). Les rapports de concentrations résiduelles sériques de vancomycine avec des doses standard chez les enfants suggèrent que des concentrations résiduelles sensiblement plus faibles sont courantes. Dans une étude sur des nourrissons et des enfants traités pour des infections staphylococciques suspectées, la vancomycine divisée à 40 mg / kg / jour toutes les 6 heures a atteint des creux objectifs (5-15 µg / ml) chez seulement 45% des patients témoins (15). Chez les patients atteints de tumeur maligne, 88% des patients avaient besoin de > 60 mg / kg / jour pour atteindre ces objectifs. De même, dans une étude de Glover et al.(30), les patients de l’unité de soins intensifs pédiatriques ayant une fonction rénale normale ont besoin d’une dose moyenne de 60 mg / kg / jour pour atteindre un niveau creux moyen de 7,8 µg / ml. Ces données soutiennent l’idée qu’une dose initiale de vancomycine de 40 mg / kg / jour est peu susceptible d’atteindre une augmentation significative des niveaux de creux de vancomycine chez les enfants.
Bien qu’une augmentation des creux sériques soit généralement associée à une ASC plus élevée, les creux sériques ne reflètent pas directement l’ASC. Le creux dépend fortement de l’intervalle de dosage (c’est-à-dire que pour une dose quotidienne donnée, un intervalle de dosage plus long entraîne un creux inférieur). Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le creux seul peuvent être cliniquement trompeurs. Si l’exposition à la vancomycine (p. ex. L’ASC) chez les enfants s’avère importante, puis des méthodes cliniquement pratiques de mesure de l’ASC chez les enfants devront être développées.
Les rapports récents d’échecs du traitement par SARM peuvent être compris à partir de considérations pharmacodynamiques. À l’heure actuelle, une CMI de 2,0 µg/ml est considérée comme sensible. Mais, nos travaux de modélisation montrent qu’il n’est pas possible d’atteindre l’AUC24 / MIC > 400 lorsque la MIC est de 2,0 µg / ml même à 60 mg / kg / jour. Cette découverte a également été démontrée chez les adultes (9, 31). Par conséquent, les stratégies de traitement doivent fortement envisager d’autres agents, tels que le linézolide ou la daptomycine, pour un traitement optimal des infections invasives à SARM avec une CMI ≥2,0 µg / ml. Nos travaux ont également montré que l’utilisation d’une dose de vancomycine de 40 mg / kg / jour chez les enfants même lorsque la CMI est de 1,0 µg / ml n’atteint pas l’ASC24 / CMI > 400, ce qui suggère que cette dose pourrait ne pas être le choix le plus approprié si une CMI de 1,0 µg / ml est couramment observée dans l’établissement donné. De plus, l’échec du traitement par la vancomycine chez des souches supposées sensibles (en particulier lorsque la CMI est ≤ 1,0 µg/ml) devrait éveiller les soupçons d’hétérorésistance.
En raison des préoccupations d’une augmentation des échecs de traitement à la vancomycine, d’une MIC50 / 90 de 1,0 µg / ml et de nos travaux de modélisation décrits ici, en juillet 2008, une nouvelle stratégie de dosage de la vancomycine a été adoptée dans notre établissement. Pour les enfants ayant une fonction rénale normale et des infections invasives à SARM suspectées ou prouvées, notre dose initiale initiale est de 60 mg / kg / jour (15 mg / kg IV q6h). D’après les résultats de notre étude, il est probable que cette stratégie posologique serait appropriée pour d’autres établissements pédiatriques qui traitent couramment des isolats staphylococciques avec une CMI de 1,0 µg / ml.
En résumé, la recommandation empirique actuelle de dose de vancomycine chez les enfants de 40 mg / kg / jour est peu susceptible d’atteindre la cible pharmacodynamique recommandée de l’ASC 24 / CMI > 400 dans le SARM avec une CMI de 1,0 µg / ml ou plus. Les implications de ces résultats sont les suivantes: 1) le traitement empirique des infections invasives à SARM chez les enfants devrait prendre en compte une dose de vancomycine de 60 mg / kg / jour; 2) une surveillance active des tendances de la CMI est importante dans les considérations de dose initiale; 3) d’autres études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques sont nécessaires chez les enfants pour optimiser le dosage de la vancomycine.