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Discussion
Dans les études présentées ici, nous avons démontré que la TCM améliore les défauts induits par la température élevée dans la performance de l’exercice et la fonction musculaire squelettique chez la souris. Ceci a également été couplé à l’activation des voies de signalisation Akt et AMPK, à l’inhibition de la signalisation TGF-β et à l’augmentation subséquente de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme dans le muscle squelettique (Figure 5).
Nos résultats sont cohérents avec les résultats récents sur le TCM, en combinaison avec la leucine et la vitamine D, augmentent la force musculaire et la fonction chez l’homme. Les auteurs ont rapporté que la combinaison de MCT, mais pas de LCT, de leucine et de vitamine D, augmente le poids corporel, la force de préhension de la main droite, la vitesse de marche, les performances des tests d’ouverture et de fermeture des jambes et le pic par rapport au groupe témoin dans un essai de 3 mois chez des personnes âgées fragiles. Cependant, en raison de l’absence du seul groupe MCT, le rôle exact du MCT dans la force et la fonction musculaires n’a pas pu être conclu. Il est rapporté que le TCM n’a pas d’effet bénéfique sur la performance de l’exercice dans des conditions normales chez l’homme, mais il n’est pas clair si cela est également vrai dans des conditions de stress, telles que le stress thermique, lorsque la performance et la capacité de l’exercice sont altérées. Ainsi, nous avons étudié les effets du TCM sur la diminution de la capacité d’exercice induite par les environnements chauds. Notre étude a démontré que le TCM préserve les performances d’exercice induites par le stress thermique et la perte de capacité chez les souris.
Il a été rapporté que le TCM joue un rôle dans la réduction du poids corporel par rapport au groupe d’alimentation du TCM chez les humains et les rongeurs. Nous avons montré qu’il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de poids corporel. Ceci est cohérent avec les résultats précédents démontrant que le changement de poids corporel significatif n’existe que lorsque l’on compare des souris nourries par MCT à des souris nourries par LCT, mais pas des souris nourries par un régime alimentaire à base de chow. Nous pensons que cela peut être dû à 2 raisons: 1) un effet protecteur potentiel du MCT peut exister pour protéger le corps contre la déshydratation et la perte de poids induites par le stress thermique; et 2) une augmentation potentielle de la masse musculaire. D’autres études sont nécessaires pour évaluer si le supplément MCT augmente la masse musculaire, en particulier dans des conditions de stress thermique.
Une autre découverte intéressante de l’enquête actuelle est l’augmentation de la biogenèse et du métabolisme mitochondriaux par la TCM in vivo. Les mitochondries sont l’organite clé pour l’oxydation complète du glucose et de la génération d’acides gras et d’ATP, la source d’énergie la plus critique pour la contraction musculaire. Ainsi, on s’attend à ce que l’endurance accrue à la course soit couplée à l’augmentation de la production d’énergie des mitochondries, ce qui pourrait être dû à la régulation de la masse mitochondriale ou à l’amélioration du métabolisme mitochondrial. PGC-1α et Tfam sont des régulateurs principaux de la biogenèse mitochondriale. Des niveaux accrus de PGC-1α et de Tfam chez des souris traitées par TCM suggèrent un rôle positif de la TCM sur la biogenèse mitochondriale dans le muscle squelettique. D’autre part, l’exercice est également un régulateur indépendant de la biogenèse mitochondriale, ainsi, l’augmentation de la biogenèse mitochondriale pourrait également être le résultat d’une performance accrue de l’exercice par la TCM. Alors que l’amélioration du métabolisme mitochondrial par la régulation à la hausse des enzymes dans différents complexes des mitochondries par la TCM soulève la question d’un stress oxydatif accru dans le muscle squelettique, Montgomery et ses collègues ont démontré que la TCM est associée à un niveau inférieur d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules musculaires C2C12 et les mitochondries isolées du tissu musculaire de souris. Ils ont également observé une accumulation moindre de lipides et de protéines endommagés par l’oxydation dans le groupe traité par MCT. Conformément à ces rapports, Saifudeen et coll. a également démontré que 4 mois de traitement avec 5% de MCT augmente l’oxydation des acides gras, réduit l’hypertrophie et le stress oxydatif ainsi que le maintien du niveau d’énergie dans le cœur chez les rats âgés de 2 et 4 mois. Ceux-ci suggèrent que le MCT favorise le métabolisme mitochondrial sans générer de stress oxydatif dans le muscle squelettique.
Nos études mécanistiques ont démontré que l’augmentation de la biogenèse mitochondriale pourrait être due à l’activation des voies de signalisation Akt et AMPK. Ce sont également les principales voies de signalisation liées au métabolisme du glucose et des lipides dans les muscles squelettiques. Environ 70 à 80% du glucose est absorbé par le muscle squelettique et est stocké sous forme de glycogène pour une utilisation future ou directement oxydé pour l’énergie. L’absorption du glucose est régulée par l’insuline, le récepteur de l’insuline et la cascade de phosphorylation en aval. L’Akt est situé au cœur de cette cascade, et l’activation de l’Akt par phosphorylation conduit à la translocation du transporteur de glucose 4 (GLUT4) vers la membrane plasmique pour initier l’absorption du glucose. La phosphorylation de l’Akt est également un indicateur important de la sensibilité à l’insuline du muscle squelettique. Nous montrons dans notre étude que l’alimentation en MCT améliore considérablement le niveau de phosphorylation de l’Akt et de sa molécule en aval mTOR, suggérant que le MCT augmente la sensibilité à l’insuline et l’utilisation du glucose dans le muscle squelettique, ce qui est cohérent avec les études réalisées dans la lignée cellulaire C2C12. D’autre part, la protéine totale et la forme de phosphorylation de l’AMPK, une enzyme qui joue un rôle dans l’homéostasie de l’énergie cellulaire, sont toutes deux augmentées dans le muscle squelettique des souris nourries par MCT. L’activation de l’AMPK dans le muscle squelettique est associée à l’inhibition de la lipogenèse, à la stimulation de l’oxydation des acides gras et à l’absorption du glucose musculaire. Nos données ont démontré que, bien que le rapport phosphorylation / niveau total d’AMPK ne soit pas augmenté, l’AMPK phosphorylée et l’AMPK totale sont élevées dans le muscle squelettique. Cela indique que l’augmentation de la phosphorylation provient de l’augmentation de la protéine totale alors que son activation n’est pas affectée. Ainsi, nous pensons que la TCM n’affecte ni l’activité des kinases amont de l’AMPK, telles que la sérine–thréonine kinase kinase hépatique B1 (LKB1), ni le rapport de l’AMP à l’ATP dans le muscle squelettique. Nos résultats sur l’augmentation de l’AMPK totale et la phosphorylation de l’AMPK dans le muscle squelettique par MCT impliquent une augmentation du métabolisme des lipides et du glucose, mais une diminution de la synthèse des acides gras. Cela pourrait également être le mécanisme moléculaire par lequel la TCM augmente la dépense énergétique et la consommation d’oxygène rapportée par d’autres groupes in vivo et in vitro. Ainsi, il serait d’un grand intérêt d’étudier si le MCT régule le métabolisme du glucose et des lipides par l’activation des voies de signalisation Akt et AMPK dans le muscle squelettique in vivo; et les mécanismes sous-jacents par lesquels le MCT active les voies de signalisation Akt et AMPK méritent des investigations supplémentaires.
La signalisation TGF-β est nécessaire pour la réparation normale des tissus; cependant, une signalisation excessive du TGF-β peut conduire à une expression génique profibrotique robuste dans les fibroblastes, entraînant une fibrose tissulaire. Il a été montré que le TGF-β supprime l’expression de gènes liés à la fonction mitochondriale, notamment PGC-1α et NRF-2, ERR-α et PPAR-γ. La signalisation TGF-β module le métabolisme énergétique en contrôlant le métabolisme mitochondrial directement et indirectement dans différents types de cellules. Le TGF-β inhibe le complexe IV et la respiration mitochondriale, ce qui entraîne à son tour une augmentation du ROS et une diminution du potentiel membranaire mitochondrial associé à la sénescence dans les cellules épithéliales pulmonaires du vison. Il est également rapporté que le TGF-β régule négativement UCP2, une protéine de découplage mitochondrial située dans la membrane mitochondriale interne et facilite la dissipation d’énergie sous forme de chaleur, diminuant ainsi la production d’énergie des mitochondries. . Nos données sur l’inhibition du Smad3 dans le muscle squelettique par l’alimentation MCT démontrent la possibilité que le MCT augmente la génération d’ATP par l’inhibition de la signalisation TGF-β et la régulation à la hausse de l’expression du gène PGC-1α. L’augmentation de l’expression du gène TGF-β et des niveaux de protéines chez les souris traitées par MCT pourrait être un retour d’information sur le déficit de sa signalisation en aval, qui imite le statut de « résistance au TGF-β”.
Les voies de signalisation du TGF-β jouent également un rôle essentiel dans le développement embryonnaire précoce et dans la régulation de l’homéostasie tissulaire. La signalisation dérégulée joue un rôle crucial à la fois dans le développement des tumeurs et des métastases. Il est rapporté que les voies de signalisation du TGF-β jouent un double rôle dans la régulation de la croissance tumorale et des métastases. Ils suppriment les tumeurs et les carcinomes précoces par l’inhibition du cycle cellulaire, l’induction de l’apoptose et la régulation à la hausse de la réponse immunitaire. D’autre part, les effets suppressifs du TGF-β sur les tumeurs peuvent être perdus dans de nombreux types de tumeurs agressives, tandis que les réponses favorisant les tumeurs et pro-invasives demeurent et prévalent, conduisant au développement de métastases à distance. De plus, l’expression TGFß est en corrélation avec le stade de la tumeur; et le blocage de la voie de signalisation TGFß peut fournir des stratégies thérapeutiques uniques pour traiter les métastases tumorales. Nos données ont montré une augmentation du taux de TGFß mais une diminution de Smad3 induite par le traitement MCT, mais il n’est toujours pas clair si le MCT joue un rôle dans la tumeur en agissant sur la voie de signalisation TGFß. Même si le MCT a été utilisé comme régime cétogène de source pour faciliter le traitement du cancer en affectant le métabolisme et la croissance du glucose tumoral tout en maintenant l’état nutritionnel du patient, son rôle exact dans la suppression de la tumeur reste largement inconnu. Ainsi, d’autres études sont nécessaires pour élucider les effets et les mécanismes sous-jacents de la TCM dans les tumeurs.
En conclusion, notre étude a fourni la première preuve que le MCT, en tant que complément alimentaire, préserve une altération induite par les températures élevées des performances d’exercice et de la fonction musculaire. Cela pourrait être médié par l’activation des voies de signalisation musculaires Akt et AMPK, l’inhibition de la voie de signalisation TGF-β et l’augmentation subséquente de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme dans le muscle squelettique. Notre étude révèle un nouveau rôle de la TCM dans l’exercice, fournissant des preuves pour traiter le dysfonctionnement musculaire et la déficience de l’exercice chez les patients en prenant la TCM comme complément alimentaire.