Scopolamine
IX Exemple #4 Défi de la scopolamine pour l’évaluation de la cognition
La scopolamine est un médicament utilisé dans le traitement du mal des transports et des nausées et vomissements postopératoires. Belladona ou plante de morelle mortelle contient l’alcaloïde topane, la scopolamine, qui agit comme un antagoniste compétitif au niveau des récepteurs cholinergiques muscariniques. Bien qu’il soit généralement considéré comme un antagoniste non spécifique, il a une spécificité pour les sous-types muscariniques M1 et éventuellement M5 (Klinkenberg &Blokland, 2010). De plus, il existe une implication possible des mécanismes des récepteurs NMDA, en particulier dans l’hippocampe dorsal (Khakpai et al., 2012). L’administration de scopolamine produit des déficits sur les tests de la mémoire de reconnaissance visuelle, de la praxis visuospatiale, du rappel verbal, du rappel visuospatial, de la vitesse psychomotrice et de la fonction visuoperceptuelle (voir commentaires: More, Kumar et al., 2016; Klinkenberg &Blokland, 2010).
La scopolamine a été bien reconnue pour sa capacité à induire des troubles de la mémoire qui ont une certaine validité faciale pour (c.-à-d. imiter) le vieillissement normal. C’est un composé de référence standard pour induire des déficits liés à l’âge et à la démence chez des humains jeunes et âgés en bonne santé et dans des modèles animaux de cognition et de vieillissement anormaux. L’amnésie, induite par ma scopolamine, imite la perte de mémoire de la démence (Flood&Cherkin, 1986). L’hypothèse d’un déclin cognitif lié à l’âge et de l’implication de l’intégrité cholinergique est basée sur les nombreuses études impliquant la scopolamine comme outil pharmacologique. La scopolamine est largement utilisée pour évaluer le rôle de l’intégrité cholinergique dans les modèles animaux de démence et constitue un modèle standard pour l’évaluation de nouveaux traitements médicamenteux de la maladie d’Alzheimer dans lesquels des mécanismes cholinergiques seraient impliqués.
Le rôle de l’acétylcholine dans l’apprentissage et la mémoire a été résumé par Hasselmo (2006). L’acétylcholine est la clé du rôle de l’hippocampe dans le décalage entre le codage et la récupération de la mémoire. Une teneur élevée en acétylcholine favoriserait l’acquisition de nouvelles informations, et une faible teneur en acétylcholine permettrait de récupérer des souvenirs précédemment stockés. L’hypothèse prédit qu’une faible teneur en acétylcholine altère le codage et la consolidation et que la récupération est altérée par une teneur élevée en acétylcholine. La scopolamine, un antagoniste cholinergique, altère principalement l’acquisition et peut même faciliter la consolidation et est susceptible d’altérer le codage (Winters, Bartko, Saksida, &Bussey, 2007). L’effet principal de la scopolamine semble être sur la mémoire verbale et éventuellement les processus attentionnels, bien qu’il existe des rapports variables sur l’attention. Rousted et Warburton (1988) ont rapporté dans un article bien cité que les déficits de performance induits par la scopolamine sont limités aux composants de la mémoire de travail, à la résolution de problèmes et aux tâches impliquant le traitement visuospatial. L’administration de scopolamine à des personnes âgées en bonne santé montre également des déficits dans la résolution de problèmes exécutifs et la mémoire de travail (Laczó et al., 2016).
La valeur du défi de la scopolamine chez l’homme en tant qu’outil de traduction de la cognition dans le développement de médicaments dépend grandement des mesures de la réponse à la MP. Il existe un certain nombre de batteries de tests neuropsychologiques disponibles, se concentrant sur des anomalies cognitives spécifiques, et celles-ci ont chacune leur niveau de validation et leur facilité d’utilisation dans un cadre d’étude clinique EM. Les tests informatisés, par opposition au « crayon et au papier”, ont été largement adoptés par les unités de phase clinique précoce. Les tests informatisés permettent au personnel de l’étude de mener efficacement de petites études cliniques ciblées avec des mesures répétées postdoses. En outre, les fournisseurs de ces tests ont mis au point des panels spécifiques à la maladie qui sont censés être sensibles aux anomalies spécifiques à la maladie. Le niveau de validation varie et le concepteur de l’étude clinique doit être conscient de ses forces et faiblesses individuelles.
La batterie de tests neuropsychologiques de Cambridge (CANTAB) a développé un système de mesure de la cognition basé sur la traduction entre les modèles animaux (rongeurs et souris) et humains. L’objet de stimulation apparaît sur un écran tactile permettant à l’animal ou à l’humain de sélectionner. La tâche d’apprentissage associée aux paires (PAL) est spécifiquement orientée vers la maladie d’Alzheimer où il existe un déficit de mémoire visuelle et un nouvel apprentissage provenant de l’hippocampe (Bartko et al., 2011). Le test PAL permettrait aux cliniciens d’identifier et de prédire la conversion d’une déficience cognitive légère en maladie d’Alzheimer (Blackwell et al., 2004; Sahakian et coll., 1988; Swainson et coll., 2001). PAL a été utilisé avec la scopolamine chez des humains adultes en bonne santé, avec des différences dans la qualité de la déficience par rapport au diazépam et à la démence (Robbins et al., 1997).
CogState Clinical Trials a également développé une batterie de test informatisée personnalisée pour l’indication de la maladie. Pour la maladie d’Alzheimer, la batterie neuropsychologique est composée de l’évaluation du test international de liste de courses de la mémoire verbale (Lim et al., 2009), mémoire visuelle mémoire de travail, séparation des motifs (Maruff et al., 2013), et l’apprentissage associé jumelé visuel (Rentz et al., 2011).
Enfin, le système de recherche sur les médicaments cognitifs (CDR) dispose d’un système de test informatisé axé sur les anomalies de l’attention, notamment des tests de temps de réaction simple, de temps de réaction de choix (et de vigilance des chiffres), de mémoire de travail (numérique et spatiale), de mémoire épisodique (rappel immédiat et retardé des mots) et de reconnaissance d’images (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
Le modèle de défi de la scopolamine chez l’homme a été utilisé chez des jeunes adultes en bonne santé et des personnes âgées en bonne santé qui ont une cognition normale pour acquérir des connaissances de base sur les structures cérébrales et l’implication cholinergique dans la mémoire et le vieillissement. Le modèle a été utilisé pour évaluer de nouveaux médicaments améliorant la mémoire. Dans le cadre de l’évaluation, il est typique d’inverser l’amnésie induite par la scopolamine avec un inhibiteur de l’acétylcholinestérase, tel que le donépézil, pour démontrer le rôle du blocage cholinergique (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, &Maruff, 2005).
En plus des réponses neuropsychologiques, des études d’imagerie cérébrale, utilisant l’IRMf, sont menées avec de la scopolamine pour mieux comprendre les régions d’activation cérébrale impliquées dans l’attention, l’apprentissage et la mémoire (Antonova, Brammer, Williams, &Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, &Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et coll., 2012). En outre, ces tests peuvent être utilisés de manière traductionnelle en comparant avec des études animales comme moyen de comprendre le rôle de la pulsion cholinergique dans le vieillissement, la mémoire et le comportement.
Les tâches et les paramètres de mémoire varient d’un laboratoire à l’autre, tout comme l’administration de scopolamine. Dans l’un des travaux originaux publiés, 1,0 et 0,5 mg de scopolamine ont été administrés par voie intraveineuse à des jeunes en bonne santé (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) et à des adultes âgés en bonne santé (Sunderland et al., 1986), respectivement. Rousted et Warburton (1988) ont administré 0,6 mg par voie sous-cutanée selon leur article bien cité. Généralement, les tests de mémoire sont répétés jusqu’à 2 h après la dose, bien que l’altération puisse durer jusqu’à 7 h dans ce modèle. Robbins et coll. (1997) et Fredrickson et coll. (2008) ont construit une dose-réponse avec de la scopolamine allant de 0,2 à 0,6 mg administrée par voie sous-cutanée sur des associés appariés et maze learning, respectivement. Snyder et coll. (2014) ont administré une faible dose de 0,2 mg par voie sous-cutanée à des adultes âgés en bonne santé présentant des facteurs de risque de développer la maladie d’Alzheimer et ont mesuré des réponses anormales au fonctionnement exécutif à l’aide du labyrinthe de Groton. Cette dose a induit une altération du fonctionnement exécutif et de la mémoire de travail pendant seulement 5 h, par rapport à des doses plus élevées qui provoquent une altération de la mémoire jusqu’à 9 h. En outre, ils ont également pu inverser la déficience avec 5 mg de donépézil.
En résumé, le modèle de défi de la scopolamine chez l’homme est un outil précieux pour les scientifiques translationnels qui se concentrent sur l’étude de la mémoire, de l’apprentissage et de l’implication du système cholinergique central. Les tests comportementaux fournissent une homologie dans les modèles de cognition animaux et humains soutenant la validité de construction des modèles animaux. Les agonistes et antagonistes cholinergiques peuvent être testés de manière fiable chez l’homme pour évaluer les différences PK / PD chez diverses espèces, ce qui permet des évaluations comparatives des médicaments procognitifs. Les doses pour les futures études de phase 2 peuvent être dérivées de comparaisons à l’aide de sondes pharmacologiques cholinergiques et de comparateurs de médicaments connus. La maladie d’Alzheimer se caractérise par une perte du tonus cholinergique qui affecte l’état cognitif (Whitehouse, 1986). Par conséquent, le modèle de défi de la scopolamine chez l’homme peut être utilisé comme modèle pour la démence préclinique, les patients âgés à risque de développer une démence. Le modèle de défi de la scopolamine, similaire à d’autres défis pharmacologiques, a de la valeur pour sa capacité à caractériser la pharmacodynamique de nouveaux composés avec divers mécanismes d’action, si les voies impliquent un tonus cholinergique. Il existe une solide histoire de publication d’environ 30 ans; cependant, il existe encore quelques différences entre les laboratoires principalement dans l’administration de la scopolamine et le choix des tests neuropsychologiques comportementaux. Peut-être que l’utilisation de la neuroimagerie peut aider à la validation en fournissant des mesures objectives de l’activation du cerveau. Enfin, le modèle de la scopolamine ne doit pas être utilisé comme prédicteur de l’efficacité, à moins que le mécanisme d’action du composé ne repose principalement sur la modulation du tonus cholinergique (par exemple, agoniste cholinergique).