Tests génétiques pour la SLA

Écrit par Mara Gaudette, MS, Conseillère en génétique
Anciennement de l’Université Northwestern
Mise à jour novembre 2004 par Lisa Dellefave

Q. La SLA est-elle héréditaire? A. La SLA n’est directement héréditaire que dans un petit pourcentage de familles. La majorité des patients atteints de SLA à l’âge adulte (90%) n’ont pas d’antécédents familiaux de SLA et se présentent comme un cas isolé. C’est ce qu’on appelle la SLA sporadique (SLA), et bien qu’il y ait probablement une prédisposition génétique impliquée, la SLA n’est pas directement héritée dans une famille. De rares exceptions sont lorsque la SLA familiale (FALS) est masquée en raison d’antécédents familiaux incomplets, par exemple si le patient est adopté ou si ses parents sont décédés à un jeune âge. Les 10 % restants des personnes atteintes de SLA ont un deuxième proche membre de la famille atteint de SLA, ce qu’on appelle la SLA familiale (FAL).

Actuellement, le meilleur outil pour faire la distinction entre SALS et FALS est l’histoire familiale. Un neurologue ou un conseiller génétique vous demandera si quelqu’un d’autre a déjà reçu un diagnostic de SLA et si quelqu’un d’autre dans la famille avait des problèmes de marche ou d’élocution progressifs. Si c’est le cas, ils poseront probablement des questions supplémentaires pour voir si les problèmes de santé étaient liés à la SLA ou à un certain nombre d’autres causes. Ils se renseigneront également sur l’âge auquel les membres de la famille sont décédés pour voir si des parents proches sont décédés à un jeune âge, ce qui signifie qu’il n’existe pas de longs antécédents de santé. Il est très courant d’avoir peu d’informations sur sa famille, mais la plupart des familles peuvent tout de même être rassurées puisque la majorité des cas de SLA ne sont pas héréditaires. Les parents plus âgés sont souvent de bonnes sources d’informations sur les antécédents familiaux, et les dossiers médicaux peuvent souvent être obtenus à l’aide du formulaire de libération médicale d’un hôpital.

Q. Comment les FALS sont-ils hérités ?

A. Pour répondre à cette question, il est utile de passer en revue les informations de base sur la génétique en ce qui concerne les FALS. Chaque cellule du corps humain contient des gènes. Les gènes ont de nombreuses fonctions. Certains gènes contribuent à des traits comme la couleur des yeux et des cheveux, tandis que d’autres gènes sont responsables de la fabrication de protéines qui déterminent la façon dont notre corps fait circuler le sang ou envoie des signaux nerveux aux muscles. Lorsqu’un gène est perturbé par une modification de sa séquence (appelée mutation génétique), le gène ne peut pas fonctionner correctement.
Les gènes sont emballés dans des chromosomes. Les chromosomes sont présents par paires. Les gènes qui résident dans les chromosomes sont donc également présents par paires. Dans chaque paire de chromosomes, un chromosome est hérité de la mère et un est hérité du père. Nous avons 23 paires de chromosomes, ce qui nous donne un nombre total de 46 chromosomes. Les 22 premières paires sont les chromosomes numérotés dans lesquels les mâles et les femelles les partagent en commun. Seule la 23e paire diffère entre les mâles et les femelles puisque cette paire est le chromosome sexuel où les femelles ont généralement deux Xs et les mâles ont un X et un Y.
Il existe au moins 3 modèles d’héritage différents pour les FALS. Le modèle d’héritage le plus courant pour les FALS est appelé dominant autosomique. Autosomique signifie qu’il est tout aussi probable qu’une femme ou un homme hériterait de la mutation génétique pour FALS parce que le gène est situé sur un chromosome numéroté que les mâles et les femelles partagent en commun. Dominant fait référence au fait qu’une personne n’a besoin que d’un seul gène pour avoir une mutation codant pour FALS pour avoir un risque accru de SLA. Donc, quelqu’un qui a des FALS aurait un gène avec une mutation et un gène sans mutation. Par conséquent, un enfant né d’une personne atteinte de FALS a 50% de chances d’hériter de la mutation du gène FALS et inversement, 50% de chances de ne pas hériter de la mutation du gène FALS. La chance de 1 sur 2, soit 50%, vient du fait que les parents ne transmettent au hasard qu’un seul membre de leur paire de gènes, de sorte que soit le gène avec la mutation sera transmis, soit le gène sans mutation sera transmis. Même si les parents se sentent souvent responsables de la santé de leurs enfants, ils n’ont aucun contrôle sur le gène qu’ils transmettent, tout comme leur parent n’avait aucun contrôle sur le gène qu’ils ont transmis à leur enfant. Il est également important de se rappeler que l’héritage du gène de la FALS ne garantit en aucun cas qu’une personne développera des symptômes de la SLA. Si un enfant n’hérite pas de la mutation génétique de la SLA, il ne peut pas la transmettre à ses enfants.

Q. Existe-t-il un test génétique pour les FALS?

A. Oui, bien que les tests génétiques soient encore limités dans les FALS. Des changements dans un gène situé sur le chromosome #21 et appelé superoxyde dismutase (SOD1) ont été trouvés dans environ 20% des familles avec FALS. Le gène SOD1 est composé de cinq régions appelées exons. Si vous considérez votre matériel génétique comme une chaîne de lettres qui forment ensemble un livre d’instructions pour le corps humain, le gène SOD1 est un chapitre et composé de 5 pages différentes. Le rôle normal de SOD1 est de détoxifier les substances appelées radicaux libres, qui peuvent être nocives pour les cellules. On pense que les modifications du gène SOD1 créent une fonction nouvelle mais encore non définie qui est toxique pour les motoneurones. Le plus souvent, les changements SOD1 sont hérités de manière autosomique dominante.

Il existe une technologie de test génétique prénatal pour la mutation SOD1. Les patients et leurs familles devraient discuter de leurs questions et préoccupations avec leur neurologue et leur conseiller en génétique pour plus d’informations sur cette affaire complexe et personnelle.
Il convient de noter en particulier que la majorité des familles avec FALS (80%) n’auront pas de changement dans leur gène SOD1 et qu’un test génétique SOD1 normal n’est donc pas informatif dans une famille où un changement SOD1 n’a pas été identifié. Bien que les chercheurs recherchent avec diligence d’autres gènes, il n’existe actuellement aucun test génétique pour proposer des familles non-SOD1. Par conséquent, la détermination qu’un individu a des FALS est généralement basée sur les antécédents familiaux plutôt que sur un test génétique.

Q. Un test génétique diagnostique-t-il la SLA?

A. Non. Étant donné que la grande majorité des patients n’ont pas le type héréditaire de SLA, le diagnostic de SLA n’est pas déterminé par un test génétique. Au lieu de cela, un neurologue établit le diagnostic après un examen des symptômes d’une personne, un examen neurologique et les résultats des tests de fonction nerveuse et musculaire. Cliniquement, FALS et SALS sont fondamentalement identiques.

Q. Qui convient aux tests génétiques?

A. Toute personne qui présente des symptômes de la SLA en plus d’antécédents familiaux de SLA, comme un parent, un grand-parent, une tante ou un oncle, un frère ou une sœur. De plus, si les antécédents familiaux sont inconnus ou si un parent est décédé à un jeune âge, des tests sont également appropriés. Cependant, seulement environ 2% de tous les patients atteints de SLA auront un changement génétique SOD1. Les patients atteints de SLA sans antécédents familiaux peuvent également se voir proposer des tests génétiques, mais il est extrêmement important qu’ils soient offerts dans le cadre d’un conseil génétique ou d’une discussion avec un neurologue sur l’implication de la découverte d’une mutation, car une mutation signifierait que la SLA est maintenant héréditaire dans une situation apparemment sporadique.

Q. Que me diraient les résultats du test génétique ?

A. Un test positif signifie que la cause génétique des FALS a été identifiée. Les chercheurs ont développé un modèle murin avec le même changement génétique afin de mieux comprendre comment un changement dans le gène SOD1 peut entraîner les symptômes de la SLA. Actuellement, de nouvelles thérapies sont à l’essai sur ce modèle animal pour ralentir ou arrêter la progression de la SLA. Bien que toujours dans un avenir lointain, la thérapie génique pour corriger le changement génétique est également à l’étude. Un test positif ne change pas le traitement médical pour le moment et peut ou non fournir des informations pronostiques. Même si l’héritage peut déjà être établi par l’histoire familiale, un individu peut se sentir davantage accablé en apprenant qu’il porte un changement dans son gène SOD1 lorsque les préoccupations des enfants refont surface. D’autres préfèrent avoir cette connaissance et peuvent se sentir réconfortés qu’il y ait beaucoup de recherches visant spécifiquement la SLA causée par des changements dans le gène SOD1.
Un test négatif signifie seulement que la cause génétique de la SLA n’a pas été identifiée. Cependant, cela n’exclut pas la SLA familiale car il existe encore d’autres gènes non identifiés qui causent la SLA dans 80% des familles de FALS.

Q. Si j’ai des antécédents familiaux de FALS, devrais-je faire un test génétique même si je n’ai pas de symptômes?

A. Cette situation est appelée test présymptomatique. La décision de subir des tests génétiques présymptomatiques est hautement personnalisée et souvent, les membres d’une même famille ne seront pas d’accord sur l’opportunité de le poursuivre. Cependant, pour que le test soit significatif, un changement génétique du gène SOD1 doit d’abord être trouvé chez un membre de la famille atteint de la SLA. Lorsqu’un changement de SOD1 n’est pas identifié chez une personne symptomatique, les tests génétiques présymptomatiques ne sont pas disponibles pour les autres membres de la famille, car la SLA est causée par un gène non identifié, nous ne pouvons donc pas le tester.
Les avantages des tests génétiques présymptomatiques dans la SLA sont limités par l’absence de traitement préventif, l’incapacité de prédire l’âge auquel une personne porteuse de gène contractera la SLA, ou même qu’un porteur de gène contractera définitivement la SLA. Étant donné qu’un résultat de test présymptomatique négatif ou positif dans une famille SOD1 connue peut avoir un grand impact émotionnel, un conseil génétique et psychologique est généralement nécessaire avant de subir un tel test (un protocole de test génétique présymptomatique est généralement suivi). Les individus considèrent souvent comment les informations qu’ils ont héritées ou non du gène prédisposant affecteraient leur vie, à qui ils parleraient des résultats et comment les relations peuvent changer en fonction des résultats.
Les personnes qui apprennent qu’elles ne portent pas le changement SOD1 ressentent souvent un grand soulagement, bien qu’elles puissent parfois se demander pourquoi elles se sont échappées alors qu’un autre membre de la famille ne l’a pas fait. Ils peuvent regretter les décisions passées prises en fonction du statut présumé à risque, ou avoir du mal à abandonner cette partie de leur identité. Apprendre qu’une personne est porteuse d’un gène prédisposant est généralement plus difficile et cette personne peut avoir besoin d’un soutien professionnel continu. L’ambiguïté n’est pas entièrement effacée car la question peut passer de est-ce que je porte le gène à quand ou vais-je avoir des symptômes? L’engagement envers les amis et la famille peut être renforcé. Cependant, la connaissance des tests par les compagnies d’assurance ou les employeurs est une préoccupation concernant la couverture future. Un conseiller en génétique peut discuter plus en détail des problèmes liés aux tests présymptomatiques.

Q. Comment se fait le test génétique?

A. Un échantillon de sang est prélevé et envoyé à un laboratoire spécialisé où le matériel génétique, également appelé ADN, est prélevé. Des techniques de laboratoire spéciales permettent de répliquer le gène SOD1 puis de le tester. Une forme de test consiste à exécuter l’échantillon sur un gel pour générer une série de bandes. Si un changement génétique est présent, les bandes seront à un emplacement différent par rapport à un échantillon témoin, qui est connu pour ne pas avoir de changement génétique dans le gène SOD1. Cette méthode est appelée polymorphisme de conformation simple brin ou SSCP pour faire court. Une autre méthode appelée séquençage peut également être utilisée pour tester initialement ou confirmer les résultats. Le séquençage permet de visualiser l’ADN à une échelle plus fine en affichant les lettres réelles du « livre d’instructions » afin que les changements puissent être vus.

Q. Combien de temps dure le test génétique?

D. Parce que cinq parties différentes du gène SOD1 doivent être examinées, le test prend généralement environ 2 à 3 mois. Le coût est d’environ 300 à 500 $, selon le laboratoire clinique qui effectue les tests.

Pour plus d’informations, contactez:

Sandra Donkervoort, MS
Conseillère génétique
Programme des troubles neuromusculaires
École de médecine Feinberg de l’Université Northwestern
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