Traitement de la calcinose cutanée dans la sclérose systémique limitée par la minocycline / Annales des maladies rhumatismales
DISCUSSION
La calcinose survient chez environ 25% des patients atteints de lcSSc et peut aggraver les problèmes de mauvaise circulation périphérique, provoquant une irritation cutanée locale, une inflammation et une ulcération et encourageant une infection secondaire. L’apparition des dépôts de calcinose peut également être pénible pour les patients. Ils se produisent le plus souvent sur les chiffres mais peuvent se développer plus proximalement sur les genoux et au niveau des coudes.
La calcification cutanée se produit également dans la dermatomyosite et la panniculite lupique. Divers traitements ont été déclarés efficaces, notamment la warfarine, 4 probénécides, 5 colchicines, 6 diltiazèmes, 7 corticostéroïdes intralésionnels, 8 et des lasers au dioxyde de carbone.9 Il y a des problèmes évidents avec les traitements ci-dessus. L’anticoagulation à long terme est associée à un risque accru de saignement potentiellement grave. Le probénécide, la colchicine et le diltiazem peuvent être des médicaments difficiles à tolérer à long terme pour les patients. Les stéroïdes intralésionnels sont douloureux à recevoir et les injections répétées ne sont pas idéales pour les peaux sclérodermateuses déjà atrophiées. Les lasers à dioxyde de carbone ne sont pas largement disponibles et nécessitent une expertise appropriée pour fonctionner.
La plupart de nos patients atteints de lcSSc prenant de la minocycline ont connu une diminution lente de la taille de leurs dépôts de calcinose, la guérison de l’ulcération associée et une amélioration de l’inconfort. Le traitement a été bien toléré, un seul patient ayant cessé en raison de nausées et de vertiges. Ces effets secondaires semblent être dépendants de la dose. Le vertige est particulièrement associé aux tétracyclines lipophiles (par exemple, la minocycline, la doxycycline). La tétracycline et l’oxytétracycline moins lipophiles sont plus susceptibles de provoquer des effets secondaires gastro-intestinaux, elles peuvent donc ne pas être mieux tolérées. Les dépôts de calcinose se sont décolorés en prenant une couleur bleue/noire, suggérant que la minocycline s’était incorporée dans les lésions. Les mécanismes précis par lesquels la minocycline provoque ces effets ne sont pas complètement compris. C’est un chélateur relativement pauvre du calcium par rapport au fer et par conséquent les mécanismes impliqués sont susceptibles d’être plus complexes que la chélation du calcium.
La minocycline est bien connue pour provoquer la décoloration de divers tissus, y compris les dents, les os, la peau et la thyroïde. Les résultats de publications dentaires portant sur les décolorations dentaires et buccales associées à la minocycline suggèrent que le changement de couleur de la minocycline est le résultat d’une oxydation dans les tissus ou d’une exposition à des processus bactériens.10 L’hémosidérine a été détectée dans la peau pigmentée par la minocycline et elle peut être responsable du changement de couleur. Cependant, le fer n’est pas un constituant de la minocycline ou de ses métabolites. L’hémosidérine peut provenir d’érythrocytes extravasés. Aucun de nos patients n’a trouvé cette décoloration inacceptable car leur calcinose est devenue moins douloureuse et plus petite.
Au cours de la dernière décennie, il est devenu évident que les tétracyclines ont des propriétés non antimicrobiennes qui peuvent également être utiles à des fins thérapeutiques. Ils ont des actions anti-inflammatoires et suppriment l’activité des neutrophiles polymorphonucléaires (PMN), inhibent la voie de la cyclo-oxygénase et recherchent des métabolites O2 réactifs produits par les PMN qui jouent un rôle dans la destruction des tissus.3 Les tétracyclines inhibent également directement les enzymes collagénolytiques, y compris les MMP matricielles, l’élastase et les cathepsines.3 Ces propriétés ont été intéressantes dans des conditions caractérisées par une surproduction de ces enzymes, et il y a eu un certain succès dans le traitement des ulcères cornéens non infectés, 11 des troubles cutanés cloques, 12 de la polyarthrite rhumatoïde, 13 et de la sclérodermie.14 Nous proposons que l’une des principales actions de la minocycline chez nos patients atteints de lcSSc passe par son activité inhibitrice de la MMP, réduisant ainsi l’inflammation et l’ulcération associées aux dépôts de calcinose.
Les actions de liaison calcique des tétracyclines sont bien connues et compte tenu de la réduction de la taille des dépôts de calcinose avec le traitement à la minocycline, il est probable que cette action soit également pertinente. Il a été démontré que la tétracycline est un agent anticalcifiant puissant dans un modèle d’anticalcification ectopique in vitro. La tétracycline a réduit de 55 % la calcification des cuspides de valves cardiaques bioprothétiques implantées sous-dermiques chez les rats par rapport aux témoins.1 Une autre possibilité est que la minocycline par liaison au calcium peut réduire l’activité locale des PMN en empêchant l’entrée du calcium dans les PMN. Il existe des preuves qu’une augmentation du calcium intracellulaire est un déclencheur de la production de radicaux libres O2 par les PMN.15 Par conséquent, les propriétés de liaison au calcium et de suppression des PMN de la minocycline peuvent ne pas s’exclure totalement mutuellement.
Les actions antibiotiques de la minocycline peuvent également avoir joué un rôle dans l’amélioration observée. Les dépôts calcinotiques étaient souvent ulcérés. Une infection secondaire associée, contribuant au processus inflammatoire local et à une cicatrisation altérée, est donc possible.
En conclusion, nous pensons que la minocycline est un médicament potentiellement utile dans le traitement de la calcinose chez les patients atteints de lcSSc. Ses mécanismes d’action sont probablement multiples mais nous soupçonnons que l’activité d’inhibition du MMP peut être prédominante. D’autres études sur les actions des tétracyclines seront utiles pour améliorer notre compréhension de ces effets.
Enfin, une étude contrôlée par placebo en double aveugle de la minocycline pour le traitement de la calcinose est justifiée compte tenu des avantages substantiels observés dans cette série de cas.