Traitement et prise en charge des infections à entérobactéries
La thérapie antimicrobienne est indiquée dans pratiquement toutes les infections à entérobactéries. Les considérations relatives à la thérapie empirique comprennent une évaluation de la résistance potentielle aux antibiotiques, du site d’infection, des concentrations tissulaires réalisables prévues d’antibiotiques et des effets indésirables prévus des antibiotiques.
À quelques exceptions près, les principales classes d’antibiotiques utilisées pour gérer les infections par le complexe E cloacae comprennent les bêta-lactames, les carbapénèmes, les fluoroquinolones, les aminoglycosides et le TMP-SMZ. Étant donné que la plupart des espèces d’entérobactéries sont soit très résistantes à de nombreux agents, soit peuvent développer une résistance au cours d’un traitement antimicrobien, le choix des agents antimicrobiens appropriés est compliqué. La consultation d’experts en maladies infectieuses et en microbiologie est généralement indiquée. En 2006, Paterson a publié une bonne revue de la résistance chez diverses entérobactéries. Ritchie et al (2009) ont publié une bonne discussion sur les choix d’antibiotiques pour l’infection rencontrée en USI.
Les options les plus récentes incluent la tigécycline, l’éravacycline, la ceftazidime / avibactam, le méropénème-vaborbactam et la plazomicine.
Les options plus anciennes peuvent inclure l’administration intraveineuse de polymyxine B ou de colistine, des médicaments rarement utilisés, même dans les grands centres médicaux, et pour lesquels les critères de sensibilité standard ne sont pas disponibles.
Bêta-lactames
À de rares exceptions près, les espèces du complexe E cloacae sont résistantes aux pénicillines à spectre étroit qui ont traditionnellement une bonne activité contre d’autres entérobactéries telles que E coli (par exemple, l’ampicilline, l’amoxicilline) et aux céphalosporines de première et deuxième génération (par exemple, la céfazoline, le céfuroxime). Ils sont également généralement résistants aux céphamycines telles que la céfoxitine. La résistance initiale aux céphalosporines de troisième génération (par exemple, ceftriaxone, céfotaxime, ceftazidime) et aux pénicillines à spectre étendu (par exemple, ticarcilline, azlocilline, pipéracilline) varie mais peut se développer pendant le traitement. L’activité des céphalosporines de quatrième génération (par exemple, le céfépime) est juste et l’activité des carbapénèmes (par exemple, l’imipénème, le méropénème, l’ertapénème, le doripénème) est excellente. Cependant, une résistance a été signalée, même à ces agents.
Les bactéries désignées par l’acronyme SERMOR-PROVENF (SER=Serratia, MOR=Morganella, PROV=Providencia, EN=Enterobacter, F=freundii pour Citrobacter freundii) ont des gènes de bêta-lactamase chromosomiques similaires, mais non identiques, inductibles. Avec Enterobacter, l’expression du gène AMPc est réprimée, mais la dérépression peut être induite par les bêta-lactames. Parmi ces bactéries inductibles, des mutants présentant une hyperproduction constitutive de bêta-lactamases peuvent émerger à un taux compris entre 105 et 108. Ces mutants sont très résistants à la plupart des antibiotiques bêta-lactamines et sont considérés comme étant dérépressés de manière stable.
Les bêta-lactamases AMPc sont des céphalosporinases du groupe fonctionnel 1 et de la classe moléculaire C dans la classification de Bush-Jacoby-Medeiros des bêta-lactamases. Ils ne sont pas inhibés par les inhibiteurs de la bêta-lactamase (par exemple, l’acide clavulanique, le tazobactam, le sulbactam). L’ampicilline et l’amoxicilline, les céphalosporines de première et deuxième génération et les céphamycines sont de puissants inducteurs de bêta-lactamase d’AMPc. Elles sont également rapidement inactivées par ces bêta-lactamases; ainsi, la résistance est facilement documentée in vitro et peut émerger rapidement in vivo. Jacoby (2009) a publié une bonne discussion sur l’importance émergente des bêta-lactamases AMPc.
Les céphalosporines de troisième génération et les pénicillines à spectre étendu, bien que labiles aux bêta-lactamases AMPc, sont des inducteurs faibles. La résistance n’est exprimée in vitro qu’avec des bactéries en état de dérépression stable (hyperproducteurs mutants de bêta-lactamases). Cependant, le médecin doit comprendre que les organismes considérés comme sensibles lors de tests in vitro peuvent devenir résistants pendant le traitement par la séquence d’événements suivante: (1) induction des bêta-lactamases AMPc, (2) mutation parmi les souches induites, (3) hyperproduction des bêta-lactamases AMPc par des mutants (dérépression stable), et (4) sélection des mutants résistants (les organismes sensibles de type sauvage tués par l’antibiotique).
Pour des raisons inconnues, les pénicillines à spectre étendu sont moins sélectives que les céphalosporines de troisième génération. Le phénomène de résistance en thérapie est moins fréquent avec le carboxy, l’uréido (par exemple, la pipéracilline) ou les acylaminopénicillines. Ce phénomène a été bien documenté comme une cause d’échec du traitement avec pneumonie et bactériémie; cependant, le phénomène est rare avec les infections urinaires.
Le céfépime de céphalosporine de quatrième génération est relativement stable à l’action des bêta-lactamases AMPc; par conséquent, il conserve une activité modérée contre les souches mutantes d’Entérobacter, hyperproduisant les bêta-lactamases AMPc.
La Ceftazidime-avibactam a été initialement approuvée en 2015 pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (cUTI) lorsqu’elle est administrée avec du métronidazole et des infections urinaires compliquées (cUTI) dues à des organismes sensibles, y compris E cloacae. Il a ensuite été approuvé pour la pneumonie contractée à l’hôpital et associée à un ventilateur. Il a également été approuvé en mars 2019 pour le traitement chez les enfants de plus de 3 mois avec cIAI (administré avec du métronidazole) et cUTI. Il a été démontré in vitro et in vivo que cet antibiotique avait une activité contre les isolats de cloaque E multirésistants aux médicaments.
La ceftaroline, une céphalosporine de « cinquième génération » ayant une activité contre S aureus et d’autres staphylocoques, y compris les isolats résistants à la méthicilline, a une activité et un potentiel de résistance contre les isolats du complexe E cloacae similaires à ceux des céphalosporines de troisième génération. Le ceftolozane-tazobactam avait une activité fiable uniquement contre les isolats du complexe cloaque E de type sauvage, mais pas contre les souches en surproduction ESBL ou AMPc. Par conséquent, aucun de ces antibiotiques ne serait considéré comme utile pour le traitement empirique des infections graves à entérobactéries.
Les carbapénèmes sont de puissants inducteurs de bêta-lactamases d’AMPc, mais ils restent très stables à l’action de ces bêta-lactamases. En conséquence, aucune résistance aux carbapénèmes, in vitro ou in vivo, ne peut être attribuée aux bêta-lactamases AMPc. Cependant, les espèces d’entérobactéries peuvent développer une résistance aux carbapénèmes via d’autres mécanismes. La métallo-bêta-lactamase de New Delhi (NDM-1) a affecté des espèces d’entérobactéries dans le monde entier.
La production de bêta-lactamases à spectre étendu (ESBL) a été documentée chez Enterobacter. Habituellement, ces ESBL sont des enzymes dérivées de TEM1 ou de SHV1, et elles ont été rapportées depuis 1983 dans Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca et E coli. Bush et al classent ces ESBL dans le groupe 2be et dans la classe moléculaire A dans leur classification des bêta-lactamases. La localisation de ces enzymes sur les plasmides favorise leur transfert entre bactéries du même genre et de genres différents. De nombreux autres bacilles à gram négatif peuvent également posséder de tels plasmides résistants.
Les ESBL productrices de bactéries doivent être considérées comme résistantes à toutes les générations de céphalosporines, à toutes les pénicillines et aux monobactames tels que l’aztréoname, même si les susceptibilités in vitro sont dans la plage sensible selon les points de rupture du CLSI. Dans le passé, le CLSI a mis en garde les médecins contre l’absence d’une bonne corrélation avec la susceptibilité lorsque ses points d’arrêt sont appliqués aux bactéries productrices de BLSE.
Le CLSI a publié des lignes directrices pour l’identification présumée et la confirmation de la production de BLSE par Klebsiella et E coli, lignes directrices qui sont souvent appliquées à d’autres entérobactéries. De ce qui précède, on peut conclure que, lorsqu’une bactérie du genre Enterobacter produit des BLSE (plus de 1 BLSE peut être produit par la même bactérie), elle le fait en plus des bêta-lactamases AMPc qui sont toujours présentes, soit dans des états d’inductibilité, soit dans des états de dérépression stable. Avec des mutants dérépressés stables, des méthodes de laboratoire supplémentaires de détection de BLSE et de carbapénémase ont été publiées par le CLSI.
Les carbapénèmes sont les médicaments bêta-lactamines les plus fiables pour le traitement des infections graves à entérobactéries, et les céphalosporines de quatrième génération sont un deuxième choix lointain. L’association d’une pénicilline à spectre étendu avec un inhibiteur de la bêta-lactamase reste un problème controversé pour le traitement des organismes producteurs de BLSE.
La résistance aux carbapénèmes est rare mais a été signalée et est considérée comme une menace clinique émergente posée par les espèces d’entérobactéries, ainsi que par d’autres entérobactéries. Les bêta-lactamases impliquées pour la première fois dans la résistance à l’imipénème étaient les carbapénémases NMC-A et IMI-1, à la fois de classe moléculaire A et de groupe fonctionnel 2f, inhibées par l’acide clavulanique et capables ensuite d’hydrolyser toutes les bêta-lactames non associées à un inhibiteur de la bêta-lactamase.
En août 2017, le méropénem / vaborbactam a été approuvé par la FDA pour les infections urinaires compliquées (cUTI) causées par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE). Le nouvel inhibiteur du carbapénème/bêta-lactamase méropénème / vaborbactame (Vabomère) s’adresse spécifiquement aux entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) (par exemple, E coli, K pneumoniae) en inhibant la production d’enzymes qui bloquent les antibiotiques carbapénèmes, l’une des classes de médicaments les plus puissantes de l’arsenal antibiotique. Les bactéries qui produisent l’enzyme K pneumoniae carbapénémase (KPC) sont responsables d’une grande majorité des infections CRE aux États-Unis.
L’approbation était basée sur les données d’une étude multicentrique de phase 3, randomisée, en double aveugle et à double mannequin, TANGO-I (n = 550) chez des adultes atteints de cUTI, y compris ceux atteints de pyélonéphrite. Le critère d’évaluation principal était la guérison ou l’amélioration globale et le résultat microbiologique de l’éradication (défini comme l’agent pathogène bactérien de base réduit à < 104 UFC/mL). Les données ont montré environ 98.4% des patients traités par méropénème / vaborbactam par voie intraveineuse ont présenté une guérison / amélioration des symptômes et un résultat de culture urinaire négatif, contre 94,3% des patients traités par pipéracilline / tazobactam. Environ une semaine après le traitement, environ 77% des patients traités par méropénème / vaborbactam présentaient une résolution des symptômes et un résultat de culture urinaire négatif, contre 73% des patients traités par pipéracilline / tazobactam.
Une hyperproduction (déépression stable) des bêta-lactamases AMPc associée à une certaine diminution de la perméabilité aux carbapénèmes peut également entraîner une résistance à ces agents. Une résistance à l’ertapénème de faible niveau in vitro n’était pas associée à une résistance à l’imipénème ou au méropénème, mais une résistance à l’ertapénème de haut niveau prédisait une résistance aux autres carbapénèmes.
Les métallo-bêta-lactamases provoquent une résistance dans toute la classe des carbapénèmes, sont transmissibles et ont été associées à des épidémies cliniques dans les hôpitaux du monde entier. Dans un foyer signalé de 17 cas d’infection (2 dus à des espèces d’entérobactéries), des études moléculaires ont démontré la présence d’un gène appartenant au groupe bla (VIM-1). Des carbapénémases de type KPC sont apparues à New York. La nouvelle carbapénémase NDM-1 s’est déjà rapidement répandue dans de nombreux pays.
Aminoglycosides
La résistance aux aminoglycosides est relativement courante et varie considérablement d’un centre à l’autre. L’amikacine et le nouvel aminoglycoside plazomicine peuvent avoir une meilleure activité que la gentamicine ou la tobramycine, mais ne sont généralement pas administrés aux personnes présentant une atteinte rénale en raison du potentiel élevé de toxicité.
Quinolones et TMP-SMZ
La résistance aux fluoroquinolones devient de plus en plus fréquente et peut être très élevée dans certaines régions du monde. Lorsque la sensibilité aux fluoroquinolones est démontrée, la ciprofloxacine et la lévofloxacine auraient une activité un peu meilleure que la moxifloxacine.
La résistance à la TMP-SMZ est plus fréquente et elle ne doit être sélectionnée que lorsque le rapport de sensibilité est disponible auprès du laboratoire de microbiologie et que d’autres médicaments (par exemple, les carbapénèmes) ne sont pas disponibles pour le traitement.
La colistine et la polymyxine B
Ces médicaments sont utilisés plus fréquemment pour traiter les infections graves causées par des organismes multirésistants, parfois en monothérapie ou en association avec d’autres antibiotiques. L’expérience clinique, y compris la documentation des taux de réussite et de la mortalité attribuable, s’élargit. L’hétérorésistance à la colistine a été démontrée dans quelques isolats d’entérobactéries prélevés chez des patients en soins intensifs et a été mieux identifiée à l’aide de méthodes de microdilution en bouillon, de dilution sur gélose ou de test électronique. La polymyxine B n’était pas aussi active contre les espèces d’entérobactéries que contre d’autres Entérobactéries, mais elle a démontré une MIC50 inférieure ou égale à 1, 83 % des isolats d’entérobactéries étant considérés comme sensibles. Une étude in vitro récente a documenté une colistine MIC90 de 2 mcg/mL ou moins dans plus de 90 % des isolats d’entérobactéries du Canada. Une étude de 89 isolats d’Enterobacteriaceae non sensibles au carbapénème en provenance de Chine a montré que la polymyxine B était beaucoup plus active que la tigécycline.
La tigécycline et l’éravacycline
Bien qu’elles ne soient pas indiquées spécifiquement pour la pneumonie à entérobactéries ou les infections de la circulation sanguine, la tigécycline a montré une excellente activité in vitro contre ces bacilles gram négatifs. Dans une étude en laboratoire sur des bacilles gram négatifs multirésistants, la tigécycline a maintenu une CMI faible contre tous les organismes.
L’eravacycline est un nouvel antibiotique fluorocycline de la classe des tétracyclines. Il est similaire à la tigécycline, mais avec une activité étendue. Il a été approuvé par la FDA en 2018 pour le traitement des infections intra-abdominales causées par des organismes sensibles, y compris les cloaques. Les données cliniques ne sont pas encore étendues mais sont en croissance. Ni la tigécycline ni l’eravacycline n’ont l’approbation de la FDA pour une utilisation chez les patients de moins de 18 ans.