Un nouveau look dans la dyslipidémie mixte

Les patients atteints de dyslipidémie mixte présentent un risque élevé d’événements de maladie coronarienne (CHD). En particulier, la dyslipidémie diabétique, caractérisée par la triade d’un taux élevé de triglycérides, d’un faible taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) et d’une abondance de petites particules athérogènes denses de lipoprotéines de basse densité (LDL), confère un risque élevé d’événements de CHD. Le Panel III sur le traitement des adultes du Programme national d’éducation sur le cholestérol a identifié le diabète comme un équivalent de risque de maladie coronarienne nécessitant des stratégies agressives de réduction des risques.1 Bien que les statines constituent la première étape du traitement de la dyslipidémie diabétique, ces patients restent à haut risque malgré le traitement par statines, probablement en raison du taux élevé de triglycérides et du faible taux de HDL qui ne sont pas traités de manière adéquate par les statines.

Veuillez examiner l’étude de cas suivante d’un homme de 62 ans atteint de diabète de type 2 depuis 5 ans et les questions correspondantes:

Un homme de 62 ans atteint de diabète de type 2 depuis 5 ans se présente pour un nouvel examen du patient. Il a des antécédents d’angine de poitrine. C’est un ex-fumeur, son indice de masse corporelle est de 28.6 kg / m2, et son tour de taille est de 40 pouces. Ses médicaments actuels sont le glipizide (10 mg / jour) et la metformine (1 000 mg deux fois par jour) pour traiter son diabète, l’association lisinopril / hydrochlorothiazide (20 mg / 12,5 mg) pour traiter son hypertension, la simvastatine (40 mg / jour) et l’aspirine (325 mg / jour). Sur ce régime, son cholestérol LDL est de 69 mg / dL, son cholestérol HDL est de 38 mg / dL et son taux de triglycérides est de 330 mg / dL. Il a 1+ protéine à l’analyse d’urine. Sa glycémie est de 160 mg/ dL et son taux d’HbA1c est de 7,3%. Il a une hormone stimulant la thyroïde normale.

Quel est le risque pour cet homme d’un événement cardiovasculaire au cours des 5 prochaines années:

• 0% à 5%
• 5% à 10%
• 10% à 20%
• 20% à 30%
• > 30%

Selon l’étude sur la protection cardiaque, les patients diabétiques et artériels randomisés à la vastatine sim présentaient un taux d’événement sur 5 ans de 31%. 2 Par conséquent, bien que le patient de l’étude de cas soit traité avec des thérapies fondées sur des preuves, son risque résiduel de maladie mérite d’intensifier son traitement.

Dans laquelle des études de résultats suivantes étaient des patients présentant des taux de triglycérides > 200 mg / dL inclus:

• Intervention au Fénofibrate et Abaissement des Événements dans le Diabète (TERRAIN)
• Étude cardiaque d’Helsinki
• Traitement vers de Nouvelles Cibles (TNT)
• Diminution Progressive des Paramètres cliniques par Abaissement Agressif des Lipides (IDÉAL)

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• Veterans Affairs – Essai d’intervention HDL (VA-HIT)
• Aucun des essais ci-dessus

Aucun de ces essais n’a basé l’inscription sur une élévation des valeurs de triglycérides. Dans l’étude de TERRAIN, les patients avaient besoin d’un taux de triglycérides > 1 mmol /L (> 89 mg / DL) pour être enrôlés, un taux non considéré comme élevé.3 L’absence d’essais cliniques conçus spécifiquement pour tester des hypothèses chez des patients atteints d’hypertriglycéridémie est décevante pour les cliniciens qui pratiquent une médecine fondée sur des preuves.

Lequel des éléments suivants considérez-vous comme le premier choix à ajouter au régime de ce patient:

• Colesevelam
• Ézétimibe
• Fénofibrate
• Pioglitazone
• Niacine
• Acides gras oméga-3
• Aucun des éléments ci-dessus

Bien que le colesevelam améliore le contrôle du glucose et serait bénéfique chez ce patient diabétique, il augmente également les taux de triglycérides, ce qui serait préjudiciable à ce patient avec un taux de triglycérides de 330 mg / dL.

Deux essais de prévention des maladies coronariennes avec des fibrates ont évalué leur efficacité dans des analyses de sous-groupes de patients diabétiques. Les essais de thérapie par le fibrate qui incluaient des sous-groupes de patients diabétiques étaient l’étude cardiaque d’Helsinki en prévention primaire et l’étude VA-HIT en prévention secondaire.4,5

Seuls 135 patients diabétiques ont été inclus dans l’étude Helsinki Heart, et l’affectation à un traitement actif par gemfibrozil a été associée à une réduction de 68% de l’incidence des maladies coronariennes par rapport au placebo dans ce sous-groupe, réduction qui n’a pas atteint de signification statistique en raison de la faible puissance.

VA-HIT a inclus 627 patients diabétiques, et ce sous-groupe a présenté une réduction statistiquement significative de 24% des événements de coronaropathie avec randomisation au gemfibrozil par rapport au placebo. Dans VA-HIT, le cholestérol LDL moyen à l’inclusion n’était que de 112 mg / dL; le cholestérol HDL moyen à l’inclusion était de 32 mg / dL et les taux moyens de triglycérides à l’inclusion étaient de 160 mg / dL.

L’interprétation du CHAMP est complexe.3 Il n’a pas atteint son critère d’évaluation principal — une réduction significative du nombre de décès dus aux maladies coronariennes et de l’infarctus du myocarde non mortel (IM) avec randomisation au fénofibrate par rapport au placebo. La réduction relative du risque sur le résultat principal avec un traitement actif était de 11% (P =.16), sans bénéfice du fénofibrate lors de la mort des maladies coronariennes mais avec une valeur significative (P=.01) réduction de 24% de l’IM non mortel. La difficulté d’interprétation de cette étude réside dans le grand nombre de patients qui ont initié un traitement par statines au cours de l’essai. L’interprétation des résultats aurait pu être plus facile si tous les patients avaient pris une statine au départ. Néanmoins, l’analyse de sous-groupes n’a montré aucun effet du fénofibrate sur la prévention secondaire des maladies coronariennes (les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sur le TERRAIN n’ont pas eu de meilleurs résultats s’ils étaient randomisés en fénofibrate), et le patient de l’étude de cas a une maladie artérielle. Par conséquent, les données ne supportent pas l’utilisation d’un fibrate chez le patient.

Un essai de thérapie combinée modifiant les lipides, l’Action pour contrôler le risque cardiovasculaire dans le diabète (ACCORD)6, est en cours. ACCORD tente d’évaluer simultanément les degrés d’intensité du traitement, y compris le contrôle de la glycémie, le contrôle de la pression artérielle et la modification des lipides, sur l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs chez environ 10 000 patients atteints de diabète de type 2. En accord, l’ajout de fénofibrate à la simvastatine de base est en cours d’évaluation.

Une analyse post-hoc du Projet de médicament coronarien révèle un effet favorable de la monothérapie à forte dose de niacine (3 g / jour) sur l’incidence de l’IM non fœtal par rapport au placebo chez les patients présentant des taux élevés de glucose plasmatique à jeun.7

L’Intervention Médicamenteuse contre l’Athérothrombose pour le Syndrome métabolique avec une faible teneur en HDL / Triglycérides élevés et son Impact sur les résultats en matière de santé mondiale (AIM ÉLEVÉ) est une étude en cours dans laquelle environ 3 000 hommes et femmes naïfs de statine âgés de 45 ans ou plus atteints d’une maladie coronarienne ou d’un équivalent de risque de maladie coronarienne sont randomisés à 40 mg / jour de simvastatine seule ou plus 2 000 mg / jour de niacine à libération prolongée. Dans les deux groupes, la simvastatine peut être titrée à 80 mg / jour si le cholestérol LDL reste > 80 mg / DL après 4 semaines. Pour être admissible à l’inclusion, les hommes doivent avoir un cholestérol HDL de base < 40 mg / dL et les femmes doivent avoir un cholestérol HDL de base < 50 mg / DL, et le taux de triglycérides au départ doit être compris entre 150 mg / dL et 400 mg / dL. Le principal résultat est le temps d’un premier événement cardiovasculaire indésirable majeur.

Dans l’essai clinique Prospectif sur la Pioglitazone dans les Événements macrovasculaires (Proactif), la pioglitazone, un agoniste du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes, a provoqué une réduction significative des taux de triglycérides (P<.0001), une augmentation significative du taux de cholestérol HDL (P<.0001), et une réduction significative du rapport cholestérol LDL/ cholestérol HDL (P<.0001) par rapport au placebo chez les patients atteints de diabète de type 2.8 La pioglitazone n’a pas réussi à réduire de manière significative l’incidence d’un ensemble d’événements vasculaires constituant le critère d’évaluation principal, mais a été associée à une réduction significative de 16 % du risque combiné de décès, d’IM et d’accident vasculaire cérébral (P =.027). Les patients traités par la pioglitazone ont présenté une réduction de 28% (P =.045) dans l’incidence d’un deuxième IM et une réduction de 37% (P =.035) dans la survenue d’un syndrome coronarien aigu.

L’essai GISSI-Prevenzione a été mené chez 11 324 patients post-IM auxquels on a attribué au hasard des suppléments d’acides gras oméga-3, 1 g/ jour (800 mg à 882 mg d’esters éthyliques EPA/DHA), de vitamine E, 300 mg/jour, les deux ou aucun des deux pendant 3,5 ans.9 La posologie n’était pas suffisamment élevée pour modifier favorablement les taux de triglycérides. L’objectif de l’étude était plutôt d’observer les effets biologiques des acides gras oméga-3. Le critère d’efficacité combiné principal était l’incidence du décès, de l’IM non mortel et de l’accident vasculaire cérébral.

Les acides gras oméga-3 ont été associés à un (P< significatif.01) réduction de la mortalité toutes causes confondues, qui était apparente dès 90 jours. On pense que cette réduction de la mortalité résulte d’un (P< significatif.001) réduction de la mort subite cardiaque.10 La vitamine E n’a eu aucun effet sur aucun critère d’évaluation.

La Japan Eicosapentaenoic Acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) est le premier essai randomisé prospectif à grande échelle combinant des statines et un traitement par acides gras oméga-3 pour déterminer si le traitement combiné apporterait des avantages cliniques supplémentaires dans la prévention d’événements coronariens majeurs.11

Dans cet essai ouvert de 18 645 patients atteints d’hypercholestérolémie, 9 326 ont été affectés à l’EPA (1 800 mg/jour) en plus d’un traitement par statine, et 9 319 ont été affectés à un traitement par statine seul. Le traitement par statine consistait en 10 mg / jour de statine prava ou 5 mg / jour de simvastatine. Le critère d’évaluation principal était l’incidence des événements coronariens majeurs (définis comme une mort cardiaque subite, un IM mortel ou non mortel, une angine de poitrine instable et un pontage aorto-coronarien / une intervention coronarienne percutanée) à une moyenne de 4,6 ans.

Le critère d’évaluation principal a été atteint chez 2,8 % des patients traités par EPA plus statine comparativement à 3,5 % des patients traités par une statine seule, ce qui a entraîné une réduction de 19 % (P =.011). Cette réduction du critère d’évaluation principal était indépendante de la réduction du cholestérol total et du cholestérol LDL.

Conclusion

Les patients atteints de dyslipidémie mixte présentent un risque résiduel élevé d’événements de coronaropathie, même après un traitement par statine. Bien que plusieurs traitements puissent être ajoutés aux statines pour mieux gérer la dyslipidémie, les données sur les résultats manquent d’informations sur l’utilisation de la plupart de ces agents avec une statine.

Cependant, des preuves montrent que les fibrates, la niacine et les acides gras oméga-3 réduisent le risque cardiovasculaire. Aucun essai terminé n’a examiné l’ajout de ces agents aux statines chez des patients présentant une hyperlipidémie mixte.

1. Groupe d’Experts sur la Détection, l’Évaluation et le Traitement de l’Hypercholestérolémie chez les Adultes: Résumé du Troisième Rapport du Groupe National d’Éducation sur le Cholestérol sur la Détection, l’Évaluation et le Traitement de l’Hypercholestérolémie chez les Adultes (Groupe de Traitement des Adultes III). JAMA. 2001;285:2486–2497.
2. Collins R, Armitage J, Paroisse S, Traîneau P, Peto R, Groupe collaboratif d’étude sur la Protection Cardiaque. Étude de protection cardiaque MRC / BHF sur l’abaissement du cholestérol par la simvastatine chez 5963 personnes atteintes de diabète: un essai randomisé contrôlé par placebo. Lancet.2003;361:2005-2016.
3. Keech A, Simes RJ, Troc P, et al. Effets du traitement à long terme par le fénofibrate sur les événements cardiovasculaires chez 9795 personnes atteintes de diabète sucré de type 2 (l’étude de TERRAIN): essai contrôlé randomisé. Lancet. 2005;366:1849-1861.
4. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Incidence des maladies coronariennes chez les patients NIDDM dans l’étude cardiaque d’Helsinki. Soins du diabète. 1992;15:820-825.
5. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil pour la prévention secondaire des maladies coronariennes chez les hommes présentant de faibles taux de cholestérol lipoprotéique de haute densité. En anglais J Med. 1999;341:410-418.
6. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29 . Dernière consultation le 17 janvier 2008.
7. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Avantages de la niacine par statut glycémique chez les patients présentant un infarctus du myocarde guéri (du Projet de médicaments coronariens). Je suis Cardiol. 2005;95:254-257.
8. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Prévention secondaire des événements macrovasculaires chez les patients atteints de diabète de type 2 dans l’étude PROactive (Essai clinique prospectif sur la pioglitAzone dans les événements macrovasculaires): un essai contrôlé randomisé. Lancet. 2005;366:1279-1289.
9. Enquêteurs de GISSI Prevenzione. Supplémentation alimentaire en acides gras polyinsaturés n-3 et en vitamine E après infarctus du myocarde: résultats de l’essai GISSI-Prevenzione. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
10. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Protection précoce contre la mort subite par les acides gras polyinsaturés n-3 après un infarctus du myocarde: analyse temporelle des résultats du Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) – Prevenzione. Circulation. 2002;105:1897-1903.
11. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effets de l’acide eicosapentaénoïque sur les événements coronariens majeurs chez les patients hypercholestérolémiques (JELIS) : une analyse randomisée en ouvert, en aveugle. Lancet. 2007;369:1090-1098.