1
majdnem nyolc év telt el azóta, hogy a Merck kivonta a Vioxx-ot a piacról, ami intenzív vitát váltott ki a COX-2 enzim inhibitorainak szerepéről a szívrohamok és a stroke kialakulásában. Azóta a Pfizer, a Novartis és a Merck osztályába tartozó egyéb gyógyszereket visszavonták (bextra), nem engedélyezték őket (Arcoxia, Prexige), vagy az Egyesült Államokban a “fekete doboz” figyelmeztetéssel a címkén (Celebrex) tartották a piacon.
a COX-2 egyike annak a két hasonló enzimnek, amelyek rövid életű zsírokat, úgynevezett prosztaglandinokat ürítenek ki. A másik, a COX-1 a vérlemezkékben működik — a vér sejtjeiben, amelyek összetapadnak az alvadás első szakaszában. A COX-2 aktív az ereket vonalzó sejtekben. Ezeknek az enzimeknek sokféle, erős és gyakran ellentétes hatása van a szervezetben. Például az alacsony dózisú aszpirin védelmet nyújt a szívrohamok és a stroke ellen azáltal, hogy megakadályozza a COX-1-et abban, hogy a vérlemezkékben tromboxán A2 nevű prosztaglandint képezzen. Másrészt a COX-2 a prosztaglandinok fontosabb forrása, különösen a prosztociklin, amely fájdalmat és gyulladást okoz.
a COX-2 inhibitorok a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) alosztálya, a bolygón leggyakrabban fogyasztott gyógyszerek között. Idősebb Nsaid-ok tartalmazzák a gyógyszerek, mint a Naprosyn, amely gátolja leginkább a COX-1; Advil®, amely gátolja a COX-1 COX-2; valamint Voltaren® Mobic®, amely leginkább gátolja a COX-2. Az újabb gyógyszereket azért fejlesztették ki, mert a COX-2 célzása csökkentette a súlyos gyomor-bélrendszeri mellékhatásokat, például a vérző fekélyeket. Azonban az agresszív közvetlen fogyasztói reklám azt jelentette, hogy a VIOXX és a Celebrex gyógyszereket többnyire olyan betegek vették be, akiknek soha nem volt GI-problémája a régebbi, olcsóbb NSAID-okkal.
közvetlenül a Celebrex és a Vioxx jóváhagyása és elindítása előtt egy csoport, amelyet Dr. Garret FitzGerald, a farmakológiai Tanszék elnöke és a Penn transzlációs Orvostudományi és terápiás Intézetének igazgatója vezetett, megfigyelte, hogy mindkét gyógyszer elnyomta a prosztaciklint emberben, amint azt a vizeletben található fő metabolitja, az OFJ-M is tükrözi. A prosztaciklin potenciálisan kardioprotektív tulajdonságai alapján, amely ellazítja az ereket és a vérlemezkéket a kémcsőben végzett kísérletek során, a csapat azt jósolta, hogy ennek a védelemnek az inhibitorokkal történő leállítása szívrohamot és stroke-ot okozhat.
Több mint 10 évvel később már világos, hogy a COX-gátlók mit csinálnak a szervezetben. Nyolc placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat, amelyet ezeknek a gyógyszereknek az új felhasználása érdekében végeztek, azt mutatta, hogy kardiovaszkuláris veszélyt jelentenek, hasonló nagyságrendben, mint a dohányos vagy cukorbeteg, jegyzi meg FitzGerald. “Ennek ellenére a vita folytatódott arról, hogy mindez hogyan jött létre, egészen mostanáig.”
A javasolt mechanizmus elleni érvek háromszorosak voltak. Először azt javasolták, hogy a COX-2 normál körülmények között nem létezik a véredények bélésében, és az OFJ-M valamilyen más forrásból származik. Egyes kutatók a veséket javasolták forrásként. Másodszor, még akkor is, ha a véredény prosztaciklin blokkolva van, más védőmechanizmusok, különösen a nitrogén-monoxid (NO) képződése veszi át az irányítást. Harmadszor, bár az NSAID-ok emelik a vérnyomást, azt javasolták, hogy ez a megfigyelés nem kapcsolódik a COX-2-hez, és a magas vérnyomás kezelése megoldja a problémát.
FitzGerald csoportja most “lezárta a hurkot” korábbi klinikai vizsgálataival, és ezekre a kérdésekre a Science Translational Medicine-ben nemrég megjelent cikkben válaszolt. Ebben megerősítik, hogy a COX-2 az ereket bélelő sejtekben expresszálódik, és szelektíven eltávolítja az egereket a véralvadásra és a magas vérnyomásra. Ezek az egerek, csakúgy, mint a COX-2 inhibitorokat szedő emberek, szintén látják a OFJ-M csökkenését. Sőt, a Penn csoport felfedezte, hogy a bélsejtekben lévő COX-2 szabályozza az eNOS expresszióját, az enzimet, amely a szervezetben nem termel. “Tehát ahelyett, hogy helyettesítené a hiányzó prosztaciklint, ahogy mások javasolták, a NO elvész, és felerősíti a COX-2 gátlás hatását a szív-érrendszerre” – mondja FitzGerald.
valójában az elveszett NO nem lehet az egyetlen lépés, amely felnagyítja a prosztaciklin elvesztésének hatásait. Egy második cikkben, amelyet 2012 áprilisában tettek közzé a Nemzeti Tudományos Akadémia folyóiratában, FitzGerald csoportja azt mutatja, hogy az arachidonsav, a COX-2 által prosztaciklin előállítására lebontott zsír, egy másik úton átkerülhet, hogy új veszélyes zsírsorozatot hozzon létre, amelyet leukotriéneknek hívnak, amikor a COX-2 megszakad.
klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a COX-2 inhibitorok által leginkább veszélyeztetett betegek már szívbetegségben szenvednek. A Penn csoport azonban most szélesebb következményeket javasol. Itt a csoport megoldja a vita egyik aspektusát, megmutatva, hogy a COX-2 zavar az artériák megkeményedését okozza egerekben. Ez az eredmény provokatív, mivel a Vioxx és a Celebrex randomizált vizsgálata alacsony szívbetegségben szenvedő betegeknél a szívrohamok növekedését észlelte, miután a betegek több mint egy éve szedték a gyógyszereket. Ezek a jelenlegi Penn-tanulmányok felvetik azt a zavaró kilátást, hogy a szív-egészséges betegek, akik hosszabb ideig nem szteroid gyulladáscsökkentőket szednek, fokozatosan növelhetik a szívroham és a stroke kockázatát az artériák fokozatos megkeményedésével.
“Ez azonban nem minden rossz hír” – mondja FitzGerald. Az artériák megkeményedésének ez a kockázata egerekben csökkent a leukotriénképződés csökkentésével, az 5-lipoxigenáz aktiváló fehérje vagy a FLAP nevű kritikus fehérje blokkolásával. A FLAP inhibitorai már embereken végzett vizsgálatokban vannak, hogy lássák, működnek-e asztmában. Talán FitzGerald arra a következtetésre jut, hogy most további felhasználást találhatnak-megvédik a szívet az NSAID-októl.