a familiáris pitvari septum defektusok csökkent Penetranciája, változó expresszivitása és genetikai heterogenitása

A Secundum pitvari septum defektus (ASD) egy gyakori veleszületett szív rendellenesség, amely az izolált veleszületett szívbetegség 10% – át teszi ki.12 a korrigálatlan ASD tüdő túlkeringést, jobb szív térfogat túlterhelést és korai halált okozhat. A szív embriogenezis modelljei azt sugallták, hogy ezt a hibát a septum primum rendellenessége okozza, ami az ostium secundum (fossa ovalis) hiányos lefedettségét eredményezi.3 azonban sem a sejtmechanizmusok, sem az ezeket a folyamatokat irányító molekuláris jelek nem ismertek.

néhány secundum ASD-ben szenvedő egyénnek családi anamnézisében szerepel ez a hiba vagy más veleszületett szívfejlődési rendellenesség, és egyes családi ASD-rokonoknál egyidejűleg fennálló szívblokkot figyeltek meg.4 ezeknek a klinikai megfigyeléseknek a genetikai alapja, ha van ilyen, továbbra sem világos. Bár néhány családban leírták a családi ASD autoszomális domináns öröklési módját, 4 az ASD előfordulása a siblingsben15 és az utódokban16 az érintett egyének gyakran kisebb, mint az egyetlen génhibák esetében várható, és az öröklődés multifaktoriális modelljeit is feltételezték.1

a családi ASD genetikai alapjainak azonosítása érdekében klinikailag értékeltünk és genetikailag tanulmányoztunk három olyan ASD-t, amelyek autoszomális domináns tulajdonságként öröklődtek. Jelentjük a családi ASD betegség lokuszát az 5P kromoszóma telomer régiójában, és bebizonyítjuk, hogy ez a rendellenesség genetikailag heterogén. A betegség penetrációja hiányos volt (a génmutációt hordozó egyéneknél nem volt klinikai fenotípus), és néhány genetikailag érintett személy más szerkezeti szívhibákat mutatott. Javasoljuk, hogy a családi ASD hiányos behatolása és változó expresszivitása jelentősen alábecsülheti ennek az állapotnak az örökölhető természetét.

módszerek

klinikai értékelés

tájékozott beleegyezést kaptak minden résztvevőtől a Brigham and Women ‘ s Hospital Committee of the Protection for Human Subjects From Research Risks szerint. A három nem rokon rokon család tagjait a történelem, az orvosi feljegyzések áttekintése, a fizikális vizsgálat, a 12 vezetéses EKG és a kétdimenziós transthoracikus echokardiográfia értékelte színes áramlású Doppler kihallgatással négy standard és szubkostális nézetben. Néhány személynél szívkatéterezést és transzesophagealis echokardiográfiát végeztek. Az ASD-t és más malformációkat standard kritériumok alapján diagnosztizálták; a pitvari septum aneurysmát korábban megállapított kritériumok alapján diagnosztizálták.78 klinikai vizsgálatot végeztek a genotípus ismerete nélkül.

genetikai analízis

genomiális DNS-t izoláltunk perifériás limfocitákból a korábban leírtak szerint.9 polimorf rövid tandem ismétlődő szekvenciák heterozigozitással >0.7 és négy vagy több allélt választottak ki mindegyik kromoszómából 30 centimorgan (cM) intervallumokban, és a genomi DNS-ből polimeráz láncreakcióval amplifikálták. Röviden, 100 ng genomiális DNS-t amplifikáltunk 10 kB-os térfogatban, amely 40 ng jelöletlen oligonukleotid primert, 40 ng primer végcímkézését 32P-vel, 200 mmol/L-rel végcímkézve dATP, dCTP, dGTP és dTTP, valamint Taq polimerázt tartalmazott. A mintákat 2 percig denaturáltuk 95 C-on, majd 35 cikluson keresztül dolgoztuk fel, beleértve a denaturálást 95 C-on 20 másodpercig, a primer lágyítást 58 C-on 30 másodpercig, a primer kiterjesztést 72 C-on 40 másodpercig. Az amplifikált termékeket 6% – os poliakrilamid szekvenáló géleken elektroforézist végeztünk, és autoradiográfiával vizualizáltuk.

kétpontos kapcsolódási analízist MLINK (5.1-es verzió) alkalmazásával végeztünk, a családtagok által meghatározott allélfrekvenciákkal és 0,001-es fenokópiás rátával. A többpontos elemzést összekapcsolással végeztük. A családi ASD genetikai heterogenitását a vizsgálatban a rokonokat HOMOG program alkalmazásával értékelték.

eredmények

klinikai értékelés

a Mar család négy generációjából hetven személyt értékeltek klinikailag. Kilenc személynél korábban secundum ASD-t azonosítottak (1a Ábra és táblázat). Az ASD műtéti lezárását 7 egyénnél végezték: a műtét 22 és 44 év között történt 6 egyénnél, 4 éves korban pedig 1 egyénnél. A Secundum ASD – t a boncoláskor dokumentálták az egyéni IV-12-ben (34 éves korban), valamint a szív katéterezésénél az egyéni IV-10-ben (63 éves korban). Más családtagokon végzett klinikai vizsgálatok pitvari septum aneurysmát mutattak ki V-1 és VI-7 egyénekben (3.ábra), valamint perzisztens bal felső vena cava-t az egyes V-1 egyénekben (3. ábra). A mérsékelt szelepes aorta stenosis echokardiográfiás diagnózisát IV-4 egyénben végezték; az aorta stenosis etiológiáját korlátozta a szelep meszesedésének mértéke és a technikai nehézségek. Tekintettel azonban a diagnózis viszonylag fiatal korára (korábban 54 éves korban diagnosztizálták), a legvalószínűbb, hogy ennek az egyénnek bicuspid aorta szelepe van.10 az egyén klinikai állapota III-1 halála előtt nem ismert.

az MBE család három generációjának tizennyolc tagját klinikailag értékelték. Hat személynek volt egy secundum ASD-je (1b Ábra és táblázat). A diagnózis 5 éves kor előtt történt 4 egyénnél, és az ASD műtéti lezárását eredményezte az élet első évtizedében. A III-2 és IV-8 egyéneknél felnőttkorban diagnosztizálták az ASD-t, és 40, illetve 32 éves korban műtéti lezáráson estek át. Négy személynek más szerkezeti szívhibája volt. Egy szabadalmi ductus arteriosus-t diagnosztizáltak az egyéni IV-2-ben 6 hónaposan (3,5 éves korban ligálva) és az egyéni V-1-ben (5 éves korban ligálva). Egyéni III-3 volt egy szűkült bicuspid aorta szelep átesett aorta szelep csere évesen 56 év. Bicuspid aorta szelepet diagnosztizáltak a fiában (IV-3 egyén) 37 éves korában.

az MXP család négy generációjának huszonhárom tagját klinikailag értékelték. Nyolc személy (1C Ábra és táblázat) korábban felismerték, hogy secundum ASD és elhúzódó AV vezetés.1112 egy egyén (IV-7) izolálta a második fokú AV blokkot; a transzesophagealis echokardiográfia normális szívszerkezeteket mutatott. A családban talált egyéb szerkezeti szívbetegségek közé tartozott a subvalvularis aorta stenosis (egyéni III-3), kamrai septum defektus (IV-10 és V-1 egyedek), Fallot tetralógia (IV-8 és IV-12 egyedek) és pulmonalis atresia (egyéni IV-8). Generáció érintett családtagjait 30 éves kor után diagnosztizálták; azonban a következő generációk kardiális rendellenességeit 4 éves kor alapján ismerték fel.

genetikai elemzés

minden családban a törzskönyvi értékelések arra utaltak, hogy egy autoszomális domináns tulajdonság örökletes ASD-t és más szerkezeti szívhibákat okozott. Csak 9 secundum ASD-t azonosítottak a MAR Rokonokban, a betegség behatolása hiányosnak tűnt. Például az ASD előfordulási gyakorisága e 9 érintett személy utódaiban 33% volt, és a vártnál kisebb volt egy teljesen penetráns domináns tulajdonság esetén. Ezenkívül az egyedi IV – 2 egyértelmű példát adott a nem behatolásra. Bár ez a nő klinikailag nem befolyásolja, az egyik fia (V-4) volt secundum ASD (2.ábra), egy másik (V-1) pitvari septum aneurysma és tartós bal felső vena cava (3. ábra).

kapcsolódási vizsgálatokat végeztek a family MAR-ban a családi ASD-t okozó mutáció kromoszómális helyének meghatározására. Mivel a betegség penetranciáját hiányosnak ismerték el, a kezdeti kapcsolódási vizsgálatok csak az ASD-vel rendelkező egyének vagy azok genotípusait elemezték, akiknek utódai ASD-vel rendelkeztek. Ennek megfelelően a betegség penetranciáját 100% – ban állapították meg. Összesen 125 polimorf rövid tandem ismétlési szekvenciát teszteltek a genomban, és a genom 25% – át eliminálták, mielőtt a d5s208-nál kimutatták a kapcsolatot. Ezután megvizsgáltuk az 5P kromoszóma disztális karján lévő közeli lókuszokhoz való kapcsolódásokat. A d5s406-nál az odds (lod) pontszám maximális 2 pontos logaritmusát 2,83-ra (++=0,0) észlelték, a maximális többpontos LOD pontszámot pedig 3,6-ra (4.ábra). Az 5P kromoszómán található családi ASD lokuszt ASD1-nek nevezték el.

a MAR családban a betegség haplotípusát az ASD-ben szenvedő egyének genotípusaiból állították össze 13 lókusznál az ASD1 közelében, és összehasonlították az összes családtag genotípusával (1a.ábra). A III-1, IV-3, IV-10 és IV-12 egyedek haplotípusait az utódok és a házastársak alléljaiból rekonstruálták. Huszonegy személy mutatta ki a betegség haplotípusát, beleértve a Mar család minden tagját strukturális szívbetegségben (9 személy secundum ASD-vel, 1 pitvari septum aneurysmával, 1 pitvari septum aneurysmával és tartós bal felső vena cava-val, és 1 szelepes aorta stenosis). A betegség haplotípusát 1 elhunyt egyénnél (a halálozás előtti klinikai állapot ismeretlen) és 8 klinikailag nem érintett egyénnél is kimutatták. E betegség haplotípusa alapján a secundum ASD penetranciája 45% volt; a secundum ASD vagy a pitvari septum aneurysma penetranciája 55% volt.

a secundum ASD-ben szenvedő egyének haplotípusai által meghatározott betegségintervallum 11 cM-es régiót ölel fel a D5S2088 és a D5S807 között (4.ábra). Mivel azonban a betegség haplotípusát két személynél (VI-7 és V-1) azonosították pitvari septum aneurysmával, feltételeztük, hogy ez a kóros állapot fruste vagy spontán lezárása lehet egy fel nem ismert ASD-nek. Az egyes V-1 haplotípusa rekombinációs eseményt mutat, amely a betegség intervallumát 4 cM-es régióra finomítja a D5S635 és a D5S807 között. A LOD pontszámokat is kiszámították, beleértve az érintett pitvari septum aneurizmában szenvedő egyéneket is. Ez a maximális 2 pontos LOD-pontszám 2,83 volt (++=0) a D5S208-nál, a maximális többpontos LOD-pontszám pedig 3,9, jelezve a 8000:1-es valószínűséget, hogy a Mar családban a betegséggén genetikailag kapcsolódik az 5p kromoszómán lévő lókuszokhoz.

annak megállapításához, hogy a Mar családban a betegséggén felelős-e az MBE és az MXP családok örökölhető szív-és érrendszeri rendellenességeiért is, a kapcsolatot az ASD1 lokuszon értékelték csak ASD-ben szenvedő egyéneknél vagy olyan egyéneknél, akiknek utódai ASD-vel rendelkeztek. Az MBE családban és az MXP családban elért kétpontos LOD-pontszámok -2,0 alatt voltak a D5S2088 és a D5S630 közötti intervallumban (4.ábra), ami azt jelzi, hogy ezekben a családokban az ASD gén nem térképezte fel az ASD1 lokuszt. A HOMOG program további bizonyítékot szolgáltatott a heterogenitásra, mivel az MBE és az MXP családok szívhibái valószínűleg nem az 5p kromoszómán az ASD1 mutációi miatt következnek be (P<.001, Az adatok nem jelennek meg).

beszélgetés

bemutatjuk, hogy a családi ASD-t az 5P kromoszómán lévő génmutáció okozhatja. Ez a rendellenesség genetikailag heterogén, és más meghatározatlan gének hibái is okozhatják. A secundum ASD mellett az ASD1 gén klinikai megnyilvánulásai közé tartoznak más gyakran előforduló cardiovascularis rendellenességek; pitvari septum aneurysma, vénás rendellenességek (perzisztens bal felső vena cava) és aorta szelep betegség (bicuspid aorta billentyű) a populáció 0,5-1% – ánál fordulnak elő, és véletlenül előfordulhattak néhány családtagnál.781314 az ASD1 génnel rendelkező három családtagban egyidejűleg előforduló három szív anomália esélye azonban önmagában nagyon kicsi. Javasoljuk, hogy a családi ASD gének mutációi az örökletes veleszületett kardiovaszkuláris rendellenességek széles spektrumát okozzák.

a klinikai fenotípus sokfélesége a generációs kihagyásokkal kombinálva arra a hipotézisre vezetett,hogy a veleszületett szívbetegség etiológiája multifaktoriális, és komplex (poligén) tulajdonságok és környezeti tényezők kölcsönhatása miatt.1 Az itt vizsgált három család jellemzi a veleszületett szívbetegség örökölhető jellegének felmérésének nehézségeit. Bár a törzskönyvi elemzések (1.ábra) azt sugallták, hogy az autoszomális domináns tulajdonság minden családban elkülönült, ez a modell hiányos penetranciát és változó expresszivitást is igényel, hogy figyelembe vegye az összes családtag klinikai állapotát. A betegség haplotípusa (1a ábra), amelyet a Mar család érintett tagjainak kapcsolatvizsgálatai határoztak meg, megerősítette ezt a modellt. Hiányos penetráció, pontatlan diagnózis vagy életkorfüggő fenotípus feltételezik, hogy nyolc klinikailag nem érintett személyt számlál, akik a betegség haplotípusát hordozták.

Az ebben a vizsgálatban alkalmazott diagnosztikai technikák hozzájárulhattak a fenotípus alulbecsléséhez. Például a transzesophagealis echokardiográfiát érzékenyebbnek és specifikusabbnak tekintik, mint a transthoracikus echokardiográfiát a pitvari septum rendellenességeinek azonosításában, különösen nagy felnőtteknél.15 bár a transzesophagealis echokardiográfia megnövelte a finom rendellenességek, például a pitvari septum aneurysma diagnosztikai hozamát, nem valószínű, hogy megváltoztatta volna a tanulmány fő megállapításait. Alternatív megoldásként az ASD1-nél mutációkat hordozó egyének klinikai állapota megváltozhat. Például, mivel az ASD egyike a számos veleszületett rendellenességnek, amelyek “spontán” megoldódhatnak, a spontán lezárás után végzett 816 értékelés pontatlanul hozzárendelne egy érintetlen státuszt, és ezáltal hozzájárulna a csökkent gén penetrancia benyomásához. A csökkent penetráció alapját nem állapították meg, de ez a jelenség más veleszületett szív rendellenességekhez kapcsolódik.1718

A Mar családban végzett genetikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az ASD1 génmutációk számos más cardiovascularis rendellenességet jelentettek a családtagokban. Bár a secundum ASD volt a leggyakoribb kardiális malformáció a Mar családban és két másik vizsgálati fajtában, a szabadalmi ductus arteriosus, a kamrai septum defektus, a pitvari septum aneurysma, a bal felső vena cava, a Fallot tetralógiája, a bicuspid aorta szelep, a szelep vagy a subvalvularis aorta stenosis, valamint az AV vezetési rendellenességek is megfigyelhetők voltak. Ezek a családok reprezentatívak a családi ASD192021222324 családokkal, amelyekben az egyének 40% – ánál volt további vagy más szív anomália. A közös haplotípus azonosítása a különálló veleszületett szívhibákkal rendelkező családi MAR egyénekben azt jelezheti, hogy egyetlen génhiba változó expresszivitása magyarázhatja a veleszületett szívbetegség klinikai sokféleségét egy családban. Más monogén emberi rendellenességekben, köztük a Holt-Oram szindrómában (25262728) és a 22q11 kromoszóma mikrodelécióiban (29) különböző kardiális malformációkat ismerünk fel, és retinoid x receptor–hiányos egerekben is előfordulnak.30 bár a változó expresszivitás nem olyan jellemző, amelyet a szívfejlődés klasszikus embriológiai modelljei jósolnak, az örökölhető monogén mutációk egyértelműen plejomorf kardiovaszkuláris rendellenességeket okozhatnak.

bár az ASD nem okoz nyilvánvaló káros hatást a magzati fejlődés során, ezeknek a hibáknak a következményei a szülés utáni élet során változóak.2 A nem korrigált ASD tüneteket okozhat a pulmonalis túlkeringés és a jobb szív térfogatának túlterhelése miatt. Az élet első néhány évében a spontán lezárást azonban jól dokumentálták, nyilvánvaló hosszú távú következmények nélkül.816 a pitvari septum aneurysma és a secundum ASD asszociációja arra enged következtetni, hogy az aneurysma a septum7 veleszületett rendellenessége, amely szerepet játszhat a szülés utáni ASD bezáródásában.8 a családi Mar-ban végzett genetikai vizsgálatok alátámasztják ezt az ok-okozati összefüggést abban az értelemben, hogy a secundum ASD-ben szenvedő egyénekben azonosított betegség haplotípust két pitvari septum aneurysmában szenvedő egyénnél (V-1, V-7) is találtak. Ezeknek az egyéneknek a Soros vizsgálata segíthet meghatározni a pitvari septum szülés utáni változásait.

a secundum ASD embriológiai modelljei hangsúlyozták a septum primum rendellenes fejlődését, de a pitvari septáció molekuláris alapjáról keveset tudunk. Nincs nyilvánvaló jelölt gén az ASD1-hez, de figyelemre méltó, hogy az 5P kromoszóma nagy törlése cri-du-chat szindrómát okoz, egy összefüggő gén szindróma, amely alkalmanként veleszületett szívbetegséggel jár.31 az ASD1 gén meghatározása szintén segíthet tisztázni a szív rendellenességeinek molekuláris alapját ebben a szindrómában. Ennek és más családi ASD gének azonosításának új betekintést kell nyújtania a szív morfogenezisének fontos lépéseibe, amelyek pitvari septációhoz vezetnek.

a családi ASD génhibák hozzájárulása a veleszületett szívbetegség előfordulásához továbbra sem ismert. Tekintettel az itt leírt ASD génmutációk változó expressziójára és alacsony penetranciájára, egy ilyen génhibát hordozó egyén izolált esetként jelenhet meg. Ha a családi anamnézis egynél több egyénnél veleszületett szívbetegséget tár fel, az összes családtag klinikai és genetikai értékelése ajánlott.

1.ábra. Családi szekundum pitvari septum defektus (ASD). A Secundum ASD (szilárd szimbólumok) kilenc egyénben volt jelen a mar (A) családból. Három egyénnek más kardiális rendellenességei voltak (részben szilárd szimbólumok). Strukturális szívhibák (nyitott szimbólumok) vagy ismeretlen klinikai állapotú (árnyékolt szimbólumok) egyének láthatók. Genotípusok 13 polimorf lókuszra az 5.kromoszómán. Az ASD-vel szegregáló haplotípus egy dobozba van zárva. A Secundum ASD az MBE (B) és az MXP (C) családban szintén autoszomális domináns tulajdonságként öröklődött. A szeretet állapotát az A.

2.ábra. Transzesophagealis echokardiogram az egyes V-4-ben (Mar család). A kétdimenziós echokardiográfiai képek secundum pitvari septum defektust (ASD) mutattak (a) bal pitvari-jobb pitvari véráramlással színes Doppler kihallgatáson (B). Az Ao az aorta gyökerét jelzi; LA, bal pitvar; RA, jobb pitvar.

3.ábra. Transzesophagealis echokardiográfia az egyes V-1-ben (Mar család) pitvari septum aneurizmát mutatott (A). B, sóoldat injekciója a bal brachialis vénába azonosított áramlás a koszorúér sinusba (CS) és a jobb pitvarba (RA), jelezve a tartós bal felső vena cava-t (LSVC) (C-ben ábrázolva). LA bal pitvarra utal; RV, jobb kamra.

4.ábra. A multipoint lod pontszám a Mar családban ASD1 lokuszt határoz meg a D5S2088 és a D5S807 között (top). Az MBE család vagy az MXP család szívhibáit nem ezen a lokuszon lévő mutációk okozzák (LOD pontszámok <-2, 0). A szekundum ASD-ben (V-4, III-3) és pitvari septum aneurysmában (V-1) szenvedő egyének haplotípus-elemzése rekombinációs eseményeket (szilárd doboz) jelez, amelyek az ASD1 lokuszt 4 cM-es intervallumra finomítják a D5S635 és a D5S807 között.

lábjegyzetek

Levelezés D. Woodrow Benson, MD, PhD, igazgató, kardiovaszkuláris genetika, gyermekkardiológia, Dél-Karolinai Orvostudományi Egyetem, 171 Ashley Ave, Charleston, SC 29425-0680.
  • 1 Hoffman JIE. Veleszületett szívbetegség: előfordulás és öröklődés. Pediatr Clin Észak Am.1990; 37:25–43.CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 2 FYLER DC. Pitvari septum defektus secundum. Ban ben: Fyler DC, Szerk. Nadas Gyermekkardiológiája. Boston, Mass: Mosby Évkönyv, Inc; 1992: 513-524.Google Tudós
  • 3 van Mierop LHS. Az atrioventrikuláris csatorna régiójának embriológiája és az endokardiális párnahibák patogenezise. Ban ben: Feldt RH, McGoon DC, Ongley PA, Rastelli GC, Titus JL, van Mierop LHS, Szerk. Atrioventrikuláris Csatorna Hibák. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1976: 1-12.Google Scholar
  • 4 Online Mendeli öröklés az emberben, OMIM (TM). Baltimore, MD: Johns Hopkins Egyetem; World Wide Web URL:http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim/.Google Scholar
  • 5 Boughman JA, Berg KA, Astemberski JA, Clark EB, McCarter RJ, Rubin JD, Ferencz C. A veleszületett szívhibák családi kockázatait egy populáción alapuló epidemiológiai vizsgálatban értékelték. Am J Med Genet.1987; 26:839–849.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Whittemore R, Wells JA, Castellsague X. egy második generációs tanulmány 427 veleszületett szívbetegséggel és 837 gyermekükkel. J Am Coll Cardiol.1994; 23:1459–1467.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Hanley PC, tadzsik AJ, Hynes JK, Edwards WD, Reeder GS, Hagler DJ, Seward JB. A pitvari septum aneurysma diagnosztizálása és osztályozása kétdimenziós echokardiográfiával: 80 egymást követő eset jelentése. J Am Coll Cardiol.1985; 6:1370–1382.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Brand a, Keren a, Branski D, Abrahamov a, Stern S. A pitvari septum aneurysma természetes lefolyása gyermekeknél és a kapcsolódó septum defektus spontán lezárásának lehetősége. J Cardiol Vagyok.1989; 64:996–1001.Keresztrefmedlinegoogle tudós
  • 9 Tanigawa G, Jarcho JA, Kass S, Solomon SD, Vosberg H-P, Seidman JG, Seidman CE. A familiáris hipertrófiás kardiomiopátia molekuláris alapja: egy szívizom miozin nehéz láncú hibrid gén. Cell.1990; 62:991–998.CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 10 Roberts WC. Anatómiailag izolált aorta szelepbetegség: a reumás etiológiával szembeni eset. Am J Med.1970; 49:151–159.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11 Pease mi, Nordenberg a, Ladda RL. Családi pitvari septum defektus, hosszan tartó atrioventrikuláris vezetéssel. Keringés.1976; 53:759–762.Keresztrefmedlinegoogle tudós
  • 12 Basson CT, Solomon SD, Weissman B, MacRae CA, Poznanski AK, Prieto F, de la Fuente SR, Pease mi, Levin SE, Holmes LB, Seidman JG, Seidman CE. A szív-kéz szindrómák genetikai heterogenitása. Keringés.1995; 91:1326–1329.CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 13 Snider AR, portok TA, Silverman NH. A szívkoszorúér vénás rendellenességei: kimutatás M-módban, kétdimenziós és kontraszt echokardiográfiával. Keringés.1979; 60:721–727.CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 14 Roberts WC. A veleszületett bicuspid aorta szelep: 85 boncolási beteg vizsgálata. J Cardiol Vagyok.1970; 26:72–83.Keresztrefmedlinegoogle tudós
  • 15 Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S, Gomez CR. A transzesophagealis echokardiográfia fölénye az embolizáció szívforrásának kimutatásában bizonytalan etiológiájú agyi ischaemiában szenvedő betegeknél. J Am Coll Cardiol.1991; 17:66–72.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Cockerham JT, Martin TC, Gutierrez FR, Hartman Af Jr, Goldring D, Strauss AW. A secundum pitvari septum defektusának spontán lezárása csecsemőknél és kisgyermekeknél. J Cardiol Vagyok.1983; 52:1267–1271.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Bleyl S, Nelson L, Odelberg SJ, Ruttenberg HD, Otterud B, Leppert M, Ward K. a gén a családi teljes anomális pulmonalis vénás visszatérési térképekhez a 4p13–q12 kromoszómához. Am J Hum Genet.1995; 56:408–415.MedlineGoogle tudós
  • 18 Sheffield VC, Pierpont nekem, Nishimura D, Beck js, Burns TL, Berg MA, kő EM, Patil SR, Lauer RM. Egy komplex veleszületett szívhiba érzékenységi lokusz azonosítása DNS-összevonás és megosztott szegmens analízis segítségével. Hum Mol Genet.1997; 6:117–121.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 19 Kahler RL, Braunwald E, Plauth Wh Jr, Morrow AG. Familiáris veleszületett szívbetegség: a pitvari septum defektus familiáris előfordulása a-V vezetési rendellenességekkel; supravalvularis aorta és pulmonic stenosis; és ventricularis septum defectus. Am J Med.1966; 40:384–399.CrossrefGoogle Scholar
  • 20 Zetterqvist P, Turesson I, Johansson BW, Laurell S, Ohlsson N-M. az öröklés domináns módja a pitvari septum defektusban. Clin Genet.1971; 2:78–86.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21 Bizarro RO, Callahan JA, Feldt RH, Kurland LT, Gordon H, Brandenburg RO. Familiáris pitvari septum defektus hosszan tartó atrioventrikuláris vezetéssel: az öröklődés autoszomális domináns mintázatát mutató szindróma. Keringés.1970; 41:677–683.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Lynch HT, Bachenberg K, Harris RE, Becker W. örökletes pitvari septum defektus. Am J Dis Gyermek.1978; 132:600–604.Keresztrefmedlinegoogle Scholar
  • 23 Mohl W, Mayr WR, Hauser G, Reuer E, Wimmer M, Herbich J. A gépészmérnökök a mi Btkbildungsentstehung beim erblichen und sporadischen Vorhofseptumdefekt Typ II. Wien Klin Wochenschr.1979; 91:307–314.MedlineGoogle Scholar
  • 24 Li Volti S, Distefano G, Garozzo R, Romeo MG, Sciacca P, Mollica F. autoszomális domináns pitvari septum defektus ostium secundum típusú. Ann Genet.1991; 34:14–18.MedlineGoogle Scholar
  • 25 Basson CT, Cowley GS, Solomon SD, Weissman B, Poznanski AK, Traill TA, Seidman JG, Seidman CE. A Holt-Oram szindróma (szív-kéz szindróma) klinikai és genetikai spektruma. N Engl J Med.1994; 330:885–891.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 26 Newbury-Ecob RA, Leanage R, Raeburn JA, fiatal ID. Holt-Oram szindróma: klinikai genetikai vizsgálat. J Med Genet.1996; 33:300–307.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27 Basson CT, Bachinsky DR, Lin RC, Levi T, Elkins JA, Soults J, Grayzel D, Kroumpouzou E, Traill TA, Leblanc-Straceski J, Renault B, Kucherlapati R, Seidman JG, Seidman CE. A humán TBX5 mutációi végtag-és kardiális malformációt okoznak Holt-Oram szindrómában. Nat Genet.1997; 15:30–35.Keresztrefmedlinegoogle tudós
  • 28 Li QY, Newbury-Ecob RA, Terrett JA, Wilson DI, Curtis ARJ, Yi CH, Gebuhr T, Bullen PJ, Robson SC, Strachan T, motorháztető D, Lyonnet S, fiatal ID, Raeburn JA, Buckler AJ, Laaw DJ, patak JD. A Holt-Oram szindrómát a Tbx5 mutációi okozzák a Brachyury (T) géncsalád tagja. Nat Genet.1997; 15:21–29.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29 Benson DW, Basson CT, MacRae ca. Új megértések a veleszületett szívbetegség genetikájában. Curr Opin Pediatr.1996; 8:505–511.CrossrefMedlineGoogle tudós
  • 30 Gruber PJ, Kubalak SW, Pexieder T, Sucov HM, Evans RM, Chien KR. Az rxra-hiány genetikai érzékenységet biztosít az aorta sac, a conotruncalis, az atrioventricularis párna és a kamrai izomhibák számára egerekben. J Clin Invest.1996; 98:1332–1343.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 31 Simmons AD, Goodart SA, Gallardo TD, Overhauser J, Lovett M. öt új gén a cri-du-chat kritikus régióból, közvetlen szelekcióval izolálva. Hum Mol Genet.1995; 4:295–302.CrossrefMedlineGoogle Scholar



Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.