A Levodopa által kiváltott diszkinézia klinikai vonatkozásai és kezelése

absztrakt

a Parkinson-kórban az egyik legproblémásabb dilemma a levodopa által kiváltott diszkinézia kezelése. Néhány év elteltével a levodopa krónikus kezelése a diszkinézia kialakulásához kapcsolódik. A diszkinézia késleltetésére vagy csökkentésére irányuló stratégiák a levodopa adagolásának változásán vagy a dopamin agonisták korai alkalmazásán alapulnak. Különböző farmakológiai profilú dopamin agonisták állnak rendelkezésre. Tanulmányunk célja a dopamin agonistákkal végzett dyskinesiák klinikai hatásának és kezelésének elemzése volt.

1. Bevezetés

négy évtizeddel a bevezetése után a levodopa továbbra is a leghatékonyabb szer a motoros tünetek javítására a PD—ben, de a krónikus alkalmazás a motoros ingadozások megjelenésével jár, amelyet a következő levodopa dózis előtti klinikai előny elvesztéseként határoznak meg (elhasználódás), rendellenes akaratlan mozgások (dystonia, chorea és athetosis-együttesen diszkinézia), és nem motoros szövődmények , mint viselkedési és kognitív változások . A Levodopa kezdetben a legtöbb esetben jól tolerálható, és rendellenes farmakokinetikája ellenére jelentősen javítja a motoros teljesítményt . A betegség progressziójával a levodopa terápiás ablaka szűkül, és az egyes adagok időtartama lerövidül. A motoros ingadozások általában megelőzik a diszkinéziákat, és megfigyelték, hogy az egyik kialakulása kockázati tényező a másik fejlődéséhez .

bár gyakrabban társul a levodopával, dyskinesiák dopamin agonista monoterápiával is előfordulhatnak . A dyskinesia kialakulása néhány olyan dopamin agonistával kezelt betegnél, akiknek viszonylag hosszú a felezési ideje (ropinirol, 6 óra; pramipexol, 8 óra) vagy nagyon hosszú a felezési ideje (kabergolin, 68 óra), arra utal, hogy bizonyos mértékig még a folyamatos módon biztosított dopamin stimuláció is dyskinesiát okozhat.

2. Epidemiológia és a motoros szövődmények klinikai vonatkozásai

a diszkinézia fokozott előfordulásával pozitívan összefüggő három legfontosabb kockázati tényező a fiatalabb életkor a betegség kezdetén , a betegség hosszabb időtartama és a pulzáló dopaminerg kezelés hosszabb időtartama (jellemzően levodopa) . Az első két tényező összefügg egymással, és szinte minden korai PD-ben szenvedő betegnél dyskinesia alakul ki, míg a késői PD-ben szenvedő betegeknél ritkábban fordulnak elő . A korai betegségben szenvedő PD-betegek nagy valószínűséggel hordozzák a monogénes PD-formák mutációit, ezért a korai megjelenés és a genetikai hajlam két egymást átfedő és valószínűleg egymással összefüggő kockázati tényező. A diszkinézia fokozott kockázatával járó egyéb kockázati tényezők a női nem, valamint a dopamin receptorok vagy dopamin transzporterek specifikus polimorfizmusainak előfordulása .

a diszkinéziák gyakrabban jelennek meg choreiformként, de egyes esetekben hasonlíthatnak a dystoniára, a myoclonusra vagy más mozgási rendellenességekre. A csúcsdózisú diszkinézia a diszkinézia leggyakoribb típusa. Ezek a levodopa-eredetű dopamin csúcsai során fordulnak elő az agyban, amikor a beteg egyébként kedvező választ tapasztal (az “on” állapot). A csúcsdózisú dyskinesiák a dopaminerg dózis növekedésével súlyosbodnak, és csökkenésével csökkennek. Bizonyos esetekben úgy tűnik, hogy a diszkinéziák egy konkrétabb mintával jelennek meg, mint diszkinézia-javulás-diszkinézia. Ezt difázis diszkinéziának nevezik, és általában akkor fordul elő, amikor a levodopa-származékú dopamin koncentrációja növekszik vagy csökken, míg a beteg klinikai állapota “be” és “ki” fordul elő . A difázis dyskinesiák általában nagy amplitúdójú sztereotip, ritmikus és ismétlődő mozgásokkal jelennek meg, gyakrabban a lábaknál, amelyek más testrégiók Parkinson jellemzőivel társulhatnak. Szélsőséges esetekben a levodopával kezelt betegek ciklusozhatnak az “on” időszakok között, amelyeket a diszkinézia letiltása bonyolít, és az “off” időszakok között, amikor a parkinsonizmus ellenőrizetlen, és a beteg akinetikus és fagyott.

motoros szövődmények a PD-ben szenvedő betegek körülbelül 50% – ánál fordulnak elő, akik több mint 5 éve részesültek levodopa-kezelésben, és a fiatal betegségben szenvedő betegek csaknem 100% – ánál . Az elfogadható klinikai kontroll elérése, miután ezek a motoros ingadozások megjelentek, általában viszonylag egyszerű kérdés, közeledve a levodopa dózisaihoz, vagy olyan gyógyszerek hozzáadásával, amelyek csökkentik az “off” időt. Amikor azonban a betegnél csúcsdózisú diszkinézia is kialakul, nehéz lesz a klinikai válasz simítása. Bár sok beteg esetében a diszkinézia nem fogyatékos, akadályt képez a fluktuációk és a Parkinson-kór tüneteinek megfelelő kezelésében.

3. A diszkinéziák patofiziológiája

a LID patofiziológiájának elsődleges feltétele a dopaminerg sejtvesztés jelenléte a substantia nigra – ban . A diszkinézia nem megjelenése a levodopával krónikusan kezelt normál emberekben (azaz téves diagnózis ) és annak gyors megjelenése PD betegeknél, akár késői diagnózissal , akár fiatal kezdetekkel, ahol a denerváció magas a diagnózisnál, erősen alátámasztják ezt az elméletet. Sőt, úgy tűnik, hogy a nigral denerváció progressziója szorosan összefügg a dyskinesia kezdeti küszöbének csökkentésével MPTP-nek kitett főemlősökben . Ennek ellenére a denerváció nem lehet a dyskinesia egyedülálló tényezője, míg nem minden előrehaladott betegségben és kiterjedt nigral denervációban szenvedő betegnél alakul ki dyskinesia levodopával történő kezelés esetén . Így a denervált substantia nigra krónikus dopaminerg stimulációja olyan szenzibilizációs folyamatot indukál, hogy minden következő beadás módosítja a későbbi dopaminerg kezelésekre adott választ. Ez a folyamat, az úgynevezett alapozás, a kezelés ideje alatt növeli a diszkinéziák kiváltásának esélyét, és a diszkinéziák megállapítását követően azok súlyosságát. Az alapozási folyamat, amely felelős a dyskinesiák alattomos fejlődéséért a kezelés ideje alatt, a dopamin vagy más neurotranszmitterek receptorainak változásával jár . Döntő szerepet feltételeztek mind a dopamin receptorok, mind az NMDA glutamát receptorok számára az alapozás indukciójában; ez a mechanizmus a posztszinaptikus striatális dopamin receptorok (főleg D1-szerű) fokozott érzékenységének tekinthető, amelyek glutamaterg bemenetekkel együtt aktiválódnak . A diszkinéziákat valószínűleg a striatális közepes méretű tüskés neuronok dopaminerg kezelésre való reagálásának tartós fokozása okozza. Ez a dopamin-kimerülés következménye, és a jelátviteli gép specifikus komponenseinek túlzott expressziójával jár. Ha elhúzódó, ez az állapot végső soron a génexpresszió hosszú távú változásaihoz vezethet, amelyek tartósan befolyásolják a striatális közepes tüskés neuronok működését . Az alapozást követően a dyskinesiák kialakulása nagymértékben függ két további tényezőtől, a levodopa (vagy más rövid hatású dopaminerg szer) pulzáló adagolásától és a striatumban a dopaminerg denerváció súlyosságától. Ez utóbbi fontos szerepet játszik a dyskinesiák kialakulásához szükséges küszöb meghatározásában . A striatális denerváció súlyossága és a dyskinesiák kialakulásához szükséges idő közötti közvetlen összefüggést PD-s betegeknél igazolták, és közvetett módon megerősítették azt a megállapítást, hogy a dopa-reagáló dystoniában szenvedő betegeknél, akik nigrostriatális denerváció nélküli parkinsonizmusban szenvednek, nem gyakran dyskinesiák alakulnak ki .

korai PD-s betegeknél a levodopa-eredetű dopamint a vesicularis monoamin transzporter 2 (VMAT-2) segítségével szinaptikus vezikulákba csomagolják, az impulzusáramra reagálva tárolják és felszabadítják mind tónusos, mind fázisos kitörésekben , annak érdekében, hogy megőrizzék a dopamin receptorokat a levodopa plazmakoncentrációjának ingadozásaitól, és ezáltal fenntartsák a fiziológiás dopaminerg transzmissziót . A betegség előrehaladásával és a striatális dopaminerg sejtek elvesztésével a levodopa dopamin képződése és tárolási kapacitása egyre inkább veszélybe kerül, és a levodopára adott választ a farmakokinetikai jellemzők és az Általános biohasznosulás dominálja . Így a fejlett PD-ben a gyógyszer csúcskoncentrációja a plazmában egybeesik a diszkinézia expressziójával. Amint azt az állatmodellekben megfigyelték, a dopamin folyamatos felszabadulása a motoros funkciók javulásához vezet, és együttesen az akaratlan mozgások kifejeződésének jelentős csökkenéséhez vezet . Ezek a vizsgálatok alátámasztják azt a klinikai megállapítást, hogy a levodopa folyamatos intravénás vagy intraduodenális beadása vagy az apomorfin folyamatos Subcutan vagy intravénás infúziója javítja a motoros választ, de a dyskinesia jelentős csökkenésével is jár .

más mechanizmusok is részt vesznek a dyskinesia kiváltó okának és kifejeződésének magyarázatában. Bár a dopamin agonisták monoterápiaként alkalmazva a korai PD-ben a diszkinézia alacsonyabb előfordulási gyakoriságához kapcsolódnak, az akaratlan mozgások továbbra is megfigyelhetők, tükrözve valamilyen aktivitást a posztszinaptikus dopamin receptor szintjén, mivel a dopamin agonisták nem függenek a preszinaptikus terminálok jelenlététől.

a D1 és D2 receptor sűrűségének finom változásait, valamint a receptor aktiváció és a szinaptikus plaszticitás közötti komplex kölcsönhatást javasolták, mivel jelentős szerepet játszanak a dyskinesia indukciójában és expressziójában. Bár a LID pontos molekuláris mechanizmusai még nem teljesen tisztázottak, a striatális D1 túlzott jelátvitele, a D2/D3 receptorok moduláló funkciójának csökkenése , valamint a D2 és A2A adenozin receptorok kölcsönhatása mind rágcsálókban, mind főemlősökben szerepet játszott, ami arra utal, hogy a jelátvitel normalizálódása előnyös lehet a diszkinézia kezelésében.

a klinikai gyakorlatban a posztszinaptikus mechanizmusok részben magyarázhatók a dopamin agonisták képességével az akaratlan mozgások kiváltására. A krónikus dopamin agonista adagolásról, amely általában a diszkinézia alacsony expresszióját és intenzitását eredményezi, a levodopa egyenértékű dózisára való áttérés valójában azonnal drámai akaratlan mozgások megjelenését eredményezi . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dopamin agonisták elsősorban az elsődleges, de ritkábban expresszálják a diszkinéziát. Fordítva, ha figyelembe vesszük a dyskinesia expresszióját olyan PD-ben szenvedő betegeknél, akiknek kórtörténetében levodopa expozíció volt, a levodopa bevezetése után dopamin agonistára váltottak, a megállapított dyskinesia még mindig előfordult . Ezenkívül a levodopa és a dopamin D2/D3 agonista pramipexol kombinációját kapó betegeknél a dyskinesia szintje nagyobb volt, mint az egyes gyógyszerek additív hatása . Miután megállapították, a dopamin agonisták ugyanazt a dyskinesia mintázatot produkálják, bár intenzitása csökken, ami arra utal, hogy az agonisták nem expresszálják a diszkinéziát ugyanolyan mértékben, mint a levodopa . Mind a diszkinézia alacsonyabb alapozása, mind a dopamin agonisták akaratlan mozgásainak alacsonyabb expressziója tükrözheti specifikusabb farmakológiájukat a levodopához képest.

4. A Parkinson diszkinézia csökkentése vagy késleltetése

bármilyen típusú exogén dopaminerg stimuláció denervált striatumban diszkinéziát okozhat, de a rövid hatású gyógyszerek által termelt pulzáló stimuláció (mint általában a levodopa esetében fordul elő) különösen elősegíti azok előfordulását . A fedél kifejezést még mindig használják, bár a levodopa nem az egyetlen gyógyszer, amely dyskinesiát okoz PD betegeknél . A közzétett sorozatok alapján becslések szerint az 5 évnél rövidebb ideig kezelt PD-betegeknél 11% – os a diszkinézia kialakulásának kockázata, a 6-9 évig kezelteknél 32% a kockázat, míg a 10 évnél hosszabb ideig kezelt betegeknél 89% a kockázat .

úgy tűnik azonban, hogy a levodopa a legfontosabb tényező a diszkinézia expressziójának kiváltásában krónikusan kezelt PD betegeknél; ezért úgy tűnik, hogy a dopamin agonistával végzett kezdeti kezelés előnye a diszkinézia előfordulásának csökkentésében összefügg az agonista azon képességével, hogy késleltesse a levodopa szükségességét . Ezenkívül a kísérleti adatok arra utalnak, hogy a hosszú hatású dopamin agonisták beadása lényegesen kevesebb diszkinéziát eredményez, mint a levodopa és más rövid hatású szerek, amelyeket pulzáló módon adnak be . Ha azonban hosszú hatású agonistát adnak olyan állatoknak, amelyek már levodopával diszkinéziát mutatnak, az ebből eredő diszkinéziák összehasonlíthatók a levodopa csoportban tapasztaltakkal . Klinikai vizsgálatok, amelyekben a betegeket véletlenszerűen dopamin agonistával vagy levodopával kezelték , a pramipexollal , ropinirollal , bromokriptinnel , pergoliddal és kabergolinnal kezelt csoportokban alacsonyabb volt a diszkinézia kockázata ; mindazonáltal a levodopa hozzáadása után a dyskinesiák fejlődési üteme mindkét csoportban hasonló volt.

az egyik terápiás stratégia, amelyet ebben az értelemben kipróbáltak, a dopamin agonista nagyobb dózisainak alkalmazása mind a teljes napi levodopa dózis, mind annak gyakoriságának csökkentésére, vagy a dopamin agonista fokozatos helyettesítésére a levodopa számára . Sajnos ezek a stratégiák nem kielégítőek, és általában csökkentik a diszkinéziákat a Parkinson-kór tüneteinek kevesebb ellenőrzése miatt. Valójában az a bizonyíték, hogy a korai levodopa-expozíció hátrányosan befolyásolja a betegség lefolyását, és a dyskinesiák és a motoros ingadozások letiltásához vezet, a dopamin agonista kezdeti kezelésének indoka volt.

5. A dopamin agonisták eltérő profilja és hatékonysága a diszkinézia csökkentésében

annak érdekében, hogy a levodopa érvényes alternatívát hozzon létre, és a kapcsolódó szövődmények kiküszöbölése érdekében számos különböző dopaminerg receptorokra ható gyógyszert fejlesztettek ki és tanulmányoztak az elmúlt években. Metabolizmusuk, plazma felezési idejük, a receptorok altípusaihoz való affinitásuk, kiválasztódásuk és alkalmazási módjuk eltérő (1. táblázat). Ezen túlmenően ezeknek a gyógyszereknek különböző hatékonysága van a diszkinézia előfordulásának csökkentésében, a motoros tünetek javításában és a napi levodopa adag csökkentésében (2.táblázat, 1. ábra).

(a)

(a)

(b)

(C)

(a)

(a)
(b)
(C)

1.ábra

a dopamin agonisták hatása (a) A kikapcsolási idő csökkentésére, (B) a levodopa napi adagjának csökkentésére és (C) dyskinesia kiváltására.

kezdetben dopamin agonistákat alkalmaztak adjuváns terápiaként a levodopa által kiváltott szövődmények javítására, de miután a levodopa szükségességének késleltetésére gyakorolt hatásukat bizonyították, gyakran felírták őket a levodopa bevezetése előtt. A kezdeti monoterápiában levodopa helyett dopamin agonistákat kapó betegeknél csökkent a dyskinesia kialakulásának kockázata (3.táblázat).

Author Duration Characteristics of participants Interventions Primary outcomes Secondary outcomes Poewe et al. (6 months) N: 302; MFs. Mean duration of PD: 8.5 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; on/off time SE Pahwa et al. ; Sethi et al. ; Stacy et al. ; Stocchi et al. (24 hét) N: 393; MFs. A PD átlagos időtartama: 8,6 y ropinirol (24-h) () versus placebo () fogyatékosság; beteg által értékelt QoL; Be/Ki idő; levodopa dózis SE depressziós alvási mérleg Oertel et al. ; Pogarell et al. (32 hét) N: 363 (354 elemzett); MFs. A PD átlagos időtartama: 7,8 y pramipexol () versus placebo () fogyatékosság; kikapcsolási idő; levodopa dózis SE Wong et al. (15 hét) N: 150; A PD átlagos időtartama: 4.4 y Pramipexole () versus placebo () Disability; off time SE Musch and Bonura (24 weeks) N: 218; on levodopa. Mean duration of PD: NA Cabergoline ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Pinter et al. (11 weeks) N: 78; MFs. Mean duration of PD: 8.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Wermuth (12 weeks) N: 69; MFs. Mean duration of PD: 10 y (range: 3–27 y) Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Lieberman et al. ; Weiner et al. (32 weeks) N: 360; MFs. Mean duration of PD: 9.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; on/off time; levodopa dose SE Guttman (9 months) N: 247; MFs. Mean duration of PD: 7 y (range: 0.67–36 y) Pramipexole ( ) versus bromocriptine ( ) versus placebo ( ) Disability; off time SE Kreider et al. ; Lieberman et al. (6 months) N: 149; predictable MFs. Mean duration of PD: 9 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Rascol et al. (12 weeks) N: 46; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 8 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; motoros szövődmények; kikapcsolási idő SE Steiger et al. (6 hónap) N: 37; MFs. A PD átlagos időtartama: 12,8 y (tartomány: 3-33 y) kabergolin () versus placebo () fogyatékosság; motoros szövődmények; kikapcsolási idő; levodopa adag SE Hutton et al. ; Lieberman és Hutton; Schoenfelder et al. (24 hét) N: 188; MFs. A PD átlagos időtartama: 10,6 y (tartomány: 2-30 y) kabergolin ( ) versus placebo ( ) fogyatékosság; Be/Ki idő; levodopa dózis SE Olanow et al. (6 months) N: 376; MFs. Mean duration of PD: 10.9 y Pergolide ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Temlett et al. (5 weeks) N: 44 (40 analysed); Mean duration of PD: 13.4 y Bromocriptine () versus placebo () Levodopa dose SE Toyokura et al. (8 weeks) N: 222; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 6.6 y bromokriptin () versus placebo () motoros szövődmények; Be/Ki idő SE Schneider és Fischer (4 hét) N: 40; levodopával nem szabályozható optimálisan. A PD átlagos időtartama: 9,1 y bromokriptin () versus placebo () Be/Ki idő; levodopa dózis Jansen (5 hónap) N: 23; levodopával nem szabályozható optimálisan. A PD átlagos időtartama: 8.7 y Bromocriptine () versus placebo () Disability

*Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects.

Table 3

Series on adjuvant therapy with dopamine agonists*. In italic, dyskinesia evaluation.

5.1. Dopamin agonisták monoterápia és a Dyskinesia kockázata

a CALM-PD vizsgálat (a Parkinson-kór motoros szövődményei esetén a pramipexol és a Levodopa agonista összehasonlítása) egy randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amely a dyskinesiák kialakulásának kockázatát értékelte a korai PD-ben szenvedő betegeknél, akiket eredetileg pramipexollal vagy levodopával kezeltek. 24 hónap elteltével a pramipexollal kezelt betegek pramipexolt és levodopát kaptak, szemben az önmagában adott levodopával. A pramipexollal kezelt betegek egy kisebb hányada érte el azt a végpontot, amely az elhasználódás, dyskinesia vagy On-off motoros fluktuáció első megjelenéséig eltelt idő volt (27,8% versus 50,7%). Ezenkívül a dyskinesiák szignifikánsan alacsonyabb incidenciáját (9,9%, szemben a 30,7% – kal ) a pramipexol csoportban szenvedő betegeknél is kimutatták. Az átlagos 6 éves követés után azonban > a betegek 90% – a kapott levodopa-kezelést, függetlenül a kezelés kezdeti hozzárendelésétől. A pramipexolt szedőkhöz képest az eredetileg levodopával kezelt betegeknél szignifikánsan több dyskinesia volt (20.4% versus 36,8%), de a csoportok között nem volt különbség a fogyatékos vagy fájdalmas diszkinézia előfordulásában . Érdekes, hogy a pramipexolt szedő 5 betegnél dyskinesia alakult ki a kiegészítő levodopa előtt, és közülük 4-nek nem volt korábbi levodopa-expozíciója . Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a mindennapi élet dyskinesia pontszámának Lang-Fahn aktivitásában (1, 3 versus 1, 1 pramipexol esetén ) .

egy randomizált, kettős-vak, 5 éves, korai PD-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a ropinirol kezdeti monoterápiáját követően a dyskinesia kialakulásának kockázata kisebb volt, mint a levodopabenszerazid esetében (relatív hazárd (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Azonban sok ilyen beteg végül kiegészítő levodopát igényelt a betegség tüneteinek kezelésére . Amikor a ropinirol monoterápiában részesülő betegek levodopa hozzáadását igényelték, a dyskinesiák kialakulásának kockázata nőtt, majd nem különbözött szignifikánsan a levodopa önmagában történő alkalmazásához . A ropinirol monoterápiában történő alkalmazása, csak későbbi levodopa hozzáadásával, legfeljebb 3 évvel késleltette a diszkinézia kialakulását, bár a neuropszichiátriai szövődmények nagyobb gyakoriságával társult, mint a levodopa monoterápia.

az Apomorfint, egy subcutan nonergolin dopaminerg szert 2 retrospektív krónikus monoterápiás vizsgálatban tanulmányozták, amelyekben a pumpa reggeli bekapcsolásától az esti kikapcsolásáig nem engedélyeztek orális Parkinson-ellenes terápiát . A dyskinesia átlagos maximális csökkenése betegenként 64% () volt, a maximális dyskinesia javulás eléréséhez szükséges átlagos idő pedig 12,1 hónap volt.

a Lizuridot, egy másik subcutan alkalmazott dopamin agonistát, folyamatos nappali infúzióban, pumpán keresztül adva, stratégiaként alkalmazták a dyskinesiák minimalizálására 40, előrehaladott, levodopára reagáló PD-ben szenvedő, motoros fluktuációkkal és dyskinesiákkal jellemzett beteg esetében . 4 év elteltével a lisuriddal kezelt betegek 49%-kal javították a kiindulási dyskinesia pontszámokat (AIMS-szel mérve), míg a levodopával kezelt betegek 59% – kal rontották pontszámukat ().

5.2. Hosszú hatástartamú dopamin-agonisták és a Dyskinesia kockázata

állatkísérletekben kimutatták, hogy a hosszú hatástartamú dopamin-agonisták megakadályozzák vagy csökkentik a fedelek kialakulási idejét. MPTP-indukálta parkinsonizmusban szenvedő majmokon végzett vizsgálatban kis dózisú subcutan beadott kabergolint, egy D2-szelektív dopamin agonistát, viszonylag hosszú felezési idővel, adjuváns terápiaként adtak az orálisan alkalmazott levodopa/benszerazidhoz (100/25 mg) 1 hónapig, szignifikánsan alacsonyabb dyskinesia pontszámokat mutatva (az összes testszegmens összege), mint amikor a levodopa/benszerazidot önmagában adták 1 hónapig ().

a kabergolin levodopához viszonyított hatásáról szóló jelentés a diszkinézia incidenciájának csökkenését mutatta . Mindazonáltal a közelmúltban a bromokriptinnel kezelt betegeknél a dyskinesia és a zavartság gyakoribb előfordulásáról számoltak be .

5.3. Különbségek a gyógyszerek között az adjuváns terápiában

egy nemrégiben végzett szisztematikus metaanalízis, amely közvetett összehasonlításokat végez a gyógyszerek három osztálya között, beleértve a nondopaminerg szereket katekol-O-metil transzferáz inhibitorok (Comti) vagy B típusú monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOBIs), kiegészítő (adjuváns) kezelésként használják levodopa terápia motoros szövődményekkel járó PD betegeknél, arra utal, hogy a dopamin agonisták hatékonyabb tüneti kontrollt biztosíthatnak .

5.3.1. Off-Time Reduction

nincs (vagy kevés) bizonyíték arra, hogy különbség lenne a különböző dopamin agonisták között az off-time általános csökkenése szempontjából .

5.3.2. A Levodopa napi dózisának csökkentése

a legnagyobb csökkenés a pergolid esetében volt (-183,90 mg/nap, CI -259,09–72,71;), bár ez csak egy vizsgálat adatain alapult . A kabergolin 149,60 mg/nap (CI-208,79-90,41; ), ropinirol 119,81 mg/nap (CI-150,63-89,00; ), pramipexol 114,82 mg/nap (CI-143,01-86,64;) és bromokriptin 52 mg-mal csökkentette a szükséges levodopa adagot.17 mg/nap (CI-95,16-9,18; ) .

5.3.3. UPDRS pontszámok javulása

az agonista pramipexol nagyobb javulást mutatott az UPDRS motor pontszám (-6,31 pont, CI -7,69–4,93;), mint a ropinirol (UPDRS motor: -4,80 pont, CI -7,32–2,28; ) és a kabergolin (UPDRS motor: -1,74 pont, CI -3,78-0,30; ) .

5.3.4. Dyskinesia előfordulása

az elemzés 6476 résztvevőt tartalmazott, ami a meta-analízisben szereplő 7590 randomizált résztvevő 85% – át képviselte. A placebóhoz képest az adjuváns kezelés során a dyskinesia incidenciája nőtt. A diszkinézia incidenciája a pergolid (vagy 4, 64, CI 3 , 09-6, 97;) esetén volt a legnagyobb, bár az adatokat csak egy vizsgálatból nyerték, amelyet ropinirol (vagy 3, 21, CI 1, 98-5, 21;), pramipexol (vagy 2, 63, CI 2, 01-3, 42;), bromokriptin (vagy 2, 52, CI 1, 42-4, 48;) és kabergolin (vagy 1, 44, ci 0, 96-2, 16; ) .

bár ez a metaanalízis közvetetten összehasonlítja a dopaminerg szerek adjuváns kezelésként végzett számos sorozatát, nagy randomizált vizsgálatok szükségessége, amelyek közvetlenül összehasonlítják a monoterápiában alkalmazott különböző szereket a betegek által értékelt általános életminőséggel és egészséggazdasági intézkedésekkel elsődleges eredmények ajánlott.

6. Alternatív kezelések a diszkinézia csökkentésére

mint korábban láttuk, a PD-betegek fedeleinek kezelésének elsődleges terápiás stratégiája az előfordulásuk késleltetése a dopaminerg szerek beadásának levodopa terápiájának késleltetésével.

amint dyskinesiák jelentkeztek, más stratégiákat kell megkísérelni: (1) az azonnali felszabadulás helyettesítése a kontrollált hatóanyagleadású levodopával. Az azonnali hatóanyag-leadású készítményt könnyebb beállítani, mivel hatásai hamarabb jelentkeznek, és a hatás időtartama (és diszkinéziák) rövidebb, mint a szabályozott hatóanyag-leadású készítményeknél. Ugyanezen okból le kell állítani a levodopa felezési idejét meghosszabbító szereket, például az entakapont; (2) a dyskinesiát dopamin agonistaként vagy a dopamin lebontását szelegilin és razagilin formájában késleltető egyéb tényezők abbahagyása; (3) a levodopa alacsonyabb dózisokban történő adagolásának növelése; (4) antidiszkinetikus szer hozzáadása amantadin, NMDA receptor antagonista formájában. A diphasiás dyskinesiákat, amelyek az adagolási ciklus elején és végén jelentkezhetnek, gyakrabban alkalmazott levodopa adagokkal kell kezelni, és a kezelést a betegre kell varrni .

6.1. Amantadin

a túlzott glutamát NMDA receptorkötő és neurotoxikus hatása arra a hipotézisre vezetett, hogy az NMDA antagonistának antidyskinetikus hatása lehet, és csökkentheti a fedelek súlyosságát. Az amantadint levodopával kezelt, motoros szövődményeket, köztük diszkinéziát tapasztaló betegeknél adjuváns kezelésként vizsgálták azzal a céllal, hogy ezeket a hatásokat a Parkinson-kór tüneteinek súlyosbodása nélkül csökkentsék . Három randomizált, placebo-kontrollos, crossover klinikai vizsgálat 53 PD-s betegcsoportban a fedők súlyosságának csökkenését (akár 60% – ig) mutatta akut levodopa beadása után, anélkül, hogy befolyásolta volna a levodopa motoros funkcióra gyakorolt jótékony hatásait.

6.2. Klozapin

Ez egy atipikus antipszichotikum, amelyet a gyógyszer által kiváltott pszichózis kezelésére értékeltek PD-ben. Hatékony lehet a diszkinézia csökkentésében is, és néhány tanulmány az antidyskinetikus hatásra összpontosított .

6.3. Intraduodenális Levodopa

Ez biztosítja a levodopa közvetlen szállítását a duodenumba és a jejunumba. A módszer magában foglalja egy állandó hozzáférési cső beillesztését a hasfalba perkután endoszkópos gasztrosztómiával. Számos klinikai vizsgálatot végeztek ezzel a megközelítéssel, bizonyítva az “off” idő és a diszkinézia jelentős csökkenését 6 hónap után. Lehetőség lehet jelentős ingadozásokkal és diszkinéziával rendelkező betegek számára, akiknél a mély agyi stimuláció (DBS) ellenjavallt, vagy az előrehaladott életkor miatt nem lehetséges, vagy alternatívát jelenthet a DBS-vel szemben.

6.4. Sebészeti kezelés

A PD-ben szenvedő betegek, akiknek előnyös lehet a műtét, közé tartoznak azok, akiknek jelentős diszkinéziájuk van, akik nem reagálnak a gyógyszeres kezelésre kiigazítások, levodopa-érzékenyek, nincs demenciájuk és nincs neuropszichiátriai károsodásuk . A DBS a PD leggyakrabban végzett műtéte Észak-Amerikában . Előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél kimutatták, hogy a globus pallidus interna (GPi) vagy a subthalamus nucleus (STN) DBS-je akár 89% – kal, a dyskinesia időtartamát pedig 86% – kal csökkenti . Jelentősen javítja a Parkinson-kór motoros jellemzőit, és lehetővé teszi a dyskinesiák csökkentését, részben a levodopa későbbi csökkentése révén .