A Premarin furcsa esete

1986-ig a Premarin nem volt olyan nagy ügy. A vemhes kancákból izolált komplex keveréket, amely ma már több mint 50 ösztrogént tartalmaz, 1942-ben vezette be Wyeth Ayerst (jelenleg az amerikai otthoni termékek részlege, Philadelphiában található) a hőhullámok és a menopauza egyéb tüneteinek kezelésére. Sikeres termék volt a gyártó számára, de a legjobb napjai még nem jöttek.

1986-ban az FDA bejelentette, hogy a Premarin és más rövid távú hatású ösztrogének hatékonyak voltak az osteoporosishoz kapcsolódó csontvesztés elleni küzdelemben. Hirtelen egy olyan gyógyszer, amelyet a nők rövid távon vettek át, a hosszú távú, krónikus probléma választott kezelése volt.

“nem volt nagy piac, hogy bárki bármit is tegyen, amíg a Premarin megkapta az osteoporosis indikációt” – mondja Kenneth Phelps, a Duramed Pharmaceuticals, Inc.klinikai műveletekért felelős alelnöke. (Cincinnati, OH). Duramed volt egy általános változata Premarin, ismert egyszerűen konjugált ösztrogének USP, amely azt remélte, hogy kihasználják ebben az újdonsült rést. “A piac megnyílt, és Premarin megragadta a napot. szó szerint minden posztmenopauzás nőnek élete végéig Premarint kell szednie ” – mondja Phelps.

az új jelzés megdöbbentő piacot ígért, de tudományos vitát is érintett. Hirtelen az FDA szembesült egy boszorkányfőző termékkel, amely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult rövid távú használatra, de egyébként rosszul megértették. A kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy a Premarin tabletták lassú felszabadulású biohasznosulást követtek, míg a meglévő generikumok azonnali felszabadulásúak voltak. “Azt mondták:” Hoppá, ezt nem lehet, mert sok lehet ” – mondja Phelps.

“igazoltuk, hogy a generikumok felcserélhetők a Premarinnal, de amikor a tudomány szempontjából néztük, nem ez volt a helyzet” – mondja Janet Woodcock, az FDA Kábítószer-értékelési és Kutatási Központjának (CDER) igazgatója.

az ügynökség azonnal megkezdte a Premarin biohasznosulásának és gyógyszerészeti tulajdonságainak meghatározását. Az eredmények hosszú küzdelemhez vezettek a generikus ipar tagjai, Wyeth Ayerst és az FDA között. A nők érdekképviseleti csoportjai is bekapcsolódtak a cselekménybe, mert a csata eredménye meghatározza egy olyan gyógyszer jövőbeli alternatíváit, amelynek amerikai nőknek történő értékesítése meghaladta az 1,5 milliárd dollárt 1999-ben.

egy másik szabvány
amikor a Premarint 1942-ben bevezették, a szövetségi törvény előírta, hogy Wyeth Ayerst csak a biztonságát bizonyítsa, nem pedig hatékonyságát. De az élelmiszer -, gyógyszer-és kozmetikai törvény 1962-es módosításaira válaszul az FDA megvizsgálta a meglévő termékeket. 1972-ben az ügynökség közzétette a szövetségi nyilvántartás közleményét, amelyben bejelentette, hogy a Premarin és más ösztrogén termékek hatékonyak voltak a menopauzás tünetek kezelésében. Az Ügynökség úgy döntött, hogy két ösztrogén—az ösztron—szulfát és az equilin-szulfát-elsősorban a Premarin aktivitásáért felelős, és megalapozta a generikus változatok rövidített új Gyógyszeralkalmazását (ANDA).

de az 1980-as évek vizsgálata más képet festett. Az azonnali megállapítás a Premarin és generikus változatai közötti biológiai hozzáférhetőség különbsége volt, de a keverék összetettsége—a Premarin 50 vagy több ösztrogént tartalmazhat bizonyos szintű biológiai aktivitással—hamarosan kétségbe vonja, hogy a gyógyszer generikus változatai valódi gyógyszerészeti ekvivalensek-e.

az FDA részletes elemzést végzett az ösztrogének vér-és vizeletkoncentrációjáról a Premarint szedő nőknél, és végül arra a következtetésre jutott, hogy a szintetikus generikumok akkor a piacon már nem tekinthetők generikusnak.

1991-ben az FDA eldobta a bombát, és visszavonta az összes andas jóváhagyását a generikus ösztrogének számára, így a Premarin ismét egyedül maradt a piacon. Ez olyan cégeket hagyott ki, mint a Barr Laboratories és a Duramed, amelyek a gyógyszer generikus gyógyszereit gyártották, a hidegben. 1992-ben az Amerikai Gyógyszerkönyv kiadott egy monográfiát, amely előírja, hogy három további ösztrogént kell tartalmaznia minden generikus változatban.

a Premarin hatalmas piacának egy részének csábítása arra késztette a Duramed-et és a Barr-t, hogy újra próbálkozzanak, és mindkét vállalat új ANDAs-t nyújtott be 1994-ben és 1995-ben. “ nehéz eredmény volt olyan terméket szerezni, amely biológiailag egyenértékű lenne a Premarinnal. Ez költséges és kockázatos volt, és Barr és Duramed volt az egyetlen két harcos, akik érdekeltek abban, hogy esélyt adjanak neki” – mondja Duramed Phelps.

a jó hír az volt, hogy az ANDA-nak csak a bioekvivalencia és a megfelelő gyártási ellenőrzések igazolására volt szüksége, és nem volt további bizonyíték a hatékonyságra.

a rossz hír az volt, hogy több útlezárás állt előttünk. 1995-re a Barr Laboratories kifejlesztett egy szintetikus anyagot, amely ösztron-szulfátot és equilin-szulfátot tartalmazott, és az év júliusában ANDA-t nyújtott be. De 1994 novemberében Wyeth Ayerst—amely saját kutatást végzett a Premarin összetevőivel kapcsolatban-állampolgári petíciót nyújtott be az FDA-hoz, azt állítva, hogy megtalálta a Premarin másik kritikus összetevőjét: a delta-8,9-dehidroestron-szulfátot (DHES). A vállalat még azelőtt dolgozott a projekten, hogy az FDA az 1990-es évek elején felkérte a Premarin összetevőinek jellemzésére-mondja Mike Dey, az ESI Lederle elnöke (St. Davids, PA), a Wyeth Ayerst részlege, amelynek anyavállalata az American Home Products.

“aggódtunk, hogy az Ügynökség a konjugált ösztrogénekre más szabványt alkalmaz, mint más generikus gyógyszerekre, a termék összetettsége miatt . . . hogy ezt úgy oldják meg, hogy csökkentik a szabványokat, szemben a nehéz tudományos kérdésekkel, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a szabványok minden termékben következetesek-e” – mondja Dey. A csontritkulás különös probléma, mivel ez egy úgynevezett csendes betegség, amely a csontgyengeség kezdetéig nem tárja fel magát. “Mivel csendes, a nők nem tudják, hogy a terápia nem működik-e, amíg a csontjaik el nem törnek. Ha az ügynökség lazítana a normáin, a nők már nem lehetnek biztosak abban, hogy megkapják-e a csontritkulás elleni védelemhez szükséges hatékonyságot” – mondja Ley.

a vállalat preklinikai bizonyítékokat gyűjtött és két klinikai vizsgálatot végzett, amelyek azt mutatták, hogy a DHES egyedi klinikai profillal rendelkezik. Az FDA figyelembe vette az új információkat, és 1995 júliusában az ügynökség termékenységi és anyai egészségügyi Gyógyszerügyi Tanácsadó Bizottsága kijelentette, hogy senki sem bizonyította, hogy az ösztron-szulfát és az equilin-szulfát elegendő-e a Premarin aktivitásának elszámolásához. Az ügynökség ezután szokatlan álláspontot képviselt azzal, hogy úgy döntött, hogy a generikus gyártók terheit annak bizonyítására helyezi, hogy termékeik gyógyászatilag egyenértékűek a Premarinnal.

1997-re” az FDA ismét megváltoztatta álláspontját, és azt mondta, hogy csak egy természetes termék fog tenni ” – mondja Bruce L. Downey, a Barr Laboratories elnök-vezérigazgatója.

ezt az álláspontot egy 1997.májusi feljegyzés vázolta. Ennek ellenére az FDA nem könnyedén hozta meg ezt a döntést. Filozófiai vita dúlt a szervezeten belül Roger L. Williams szerint, aki az 1990-es évek elején a generikus gyógyszerek Hivatalának igazgatója volt, majd 1994-től ez évig a CDER igazgatóhelyettese volt, amikor az Amerikai Gyógyszerkönyv vezérigazgatója és ügyvezető alelnöke lett.

” arra a következtetésre jutott . . . a teher a generikus gyógyszerekre hárul, hogy bizonyítsa a gyógyszerészeti egyenértékűséget ” – mondja Williams. “Azzal érvelnék, hogy az úttörőnek mindig megvan a bizonyítási terhe, hogy bármi is van benne, az az, ami biztonságot és hatékonyságot teremt. A probléma egy része az volt, hogy a Premarint akkor hagyták jóvá, amikor (a kormány) csak a biztonságosság igazolására volt szükség, nem pedig a hatékonyságra. Amikor az FDA 1971-ben frissítette a Premarin hatékonysági állapotát, az Ügynökség arra a következtetésre jutott, hogy két elsődleges összetevő hozta létre a hatékonyságot.”Williams nem tudta meggyőzni a kollégáit. “Tehát bizonyos szempontból a generikus gyártóra hárul a teher, ha ki akarják hagyni a dolgokat (egy generikusból), de ezt nem fogjuk abszurditásra csökkenteni, és nyomkövető szennyeződéseket igényel” – mondja Woodcock. “De. . . van egy kérdés a puszta potencia, mert lehet, hogy kis mennyiségű 10 vagy 20 ösztrogén, és meg kell adni őket, hogy ugyanazt az ösztrogén potencia, mint az újító termék.”

magas megrendelés generikus gyártók számára? Woodcock elismeri, hogy az. “A feljegyzésben azt mondtuk, hogy valószínűbbnek tartjuk, hogy egy természetes eredetű ösztrogén termék gyógyászatilag egyenértékű a Premarinnal—nehéz elképzelni egy szintetikus terméket” – mondja.

kovácsolás előre
Ez a kijelentés hatékonyan véget ért a generikus tülekedés, legalábbis ebben a pillanatban. Ez év márciusában az FDA kiadott egy útmutató dokumentum tervezetét a Premarin kémiai elemzésére, amely újabb Generikus köröket idézhet elő (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Még mindig, Williams úgy gondolja, hogy a Premarin Generikus kilátások sivárok. “Nagyon sok termék áll rendelkezésre a menopauza vazomotoros tüneteinek kezelésére. . . . Azt hiszem, az emberek természetes termék generikumokat próbálnak kifejleszteni, de nehéz lesz.”

Duramed úgy döntött, hogy nyomja meg, bejelentés ANDA annak termék—szinkronizált Cenestin—, hogy végül jóváhagyta március 1999 kezelésére hőhullámok. Nem rendelkezik általános státusszal, azonban, ami tompítja kilátásait. Ennek ellenére Phelps optimista. A Cenestin egy ellenőrzött felszabadulású szállítási rendszeren alapul, amely szerinte jobb, mint a Premarin biohasznosulási tulajdonságai, és csökkentheti a mellékhatásokat, például az emlő fájdalmát. “Talán a cenestin kedvezőbb vérszint-profiljával a nők jobban tolerálhatják gyógyszerünket” – mondja, megjegyezve, hogy a nők gyakran abbahagyják a Premarin szedését olyan mellékhatások miatt, mint a mellérzékenység, a vérzés vagy az emlőrák kialakulásával kapcsolatos aggodalom.

nem meglepő, hogy Downey ingerült az eredmény miatt. “Nem tudok elképzelni más esetet, amikor a szabványokat így változtatták meg, és ez kétszer is megtörtént. Úgy gondolom, hogy az American Home Products rendkívüli figyelmet fordított a politikai színtéren, és rendkívül tehetséges jogi és lobbitevékenységgel fegyverezte fel magát. A politika diadala volt a tudomány felett ” – mondja. Ennek ellenére Barr folytatja a szintetikus anyagok kutatását abban a reményben, hogy az FDA megváltoztatja álláspontját, valamint az alternatív természetes forrásokat, amelyeknek jobb esélye lehet generikusnak tekinteni.

Duramed Phelps szangvinikusabb. “Részvényesként úgy érzi, hogy az FDA kihúzta a szőnyeget alólunk. Ez igazságos? Van egy olyan érzés, hogy a kormány legjobb tanácsai alapján fektetett be, majd a folyamat miatt veszített. De tudósként minden nap tanul valamit . . . a szabványok rögzítése lehetetlen. A legjobb megértés addig tart, amíg valami újat nem tanul. Tudományos szempontból Wyeth Ayerst kihasználta ezt ” – mondja.

Woodcock szimpatikus, de határozott. “Tudom, hogy van némi keserűség, mert a közösség sokáig ment egy meglévő monográfiából . Időközben a tudomány meglehetősen megváltozott, és az ösztrogénekkel és receptorokkal kapcsolatos ismereteink növekedtek. . . . Ez nem volt igazságos azokkal az emberekkel szemben, akik a monográfia alapján új terméket fejlesztettek ki” – ismeri el.

tanulságok
mint minden szempontból a kábítószer-felfedezés, a tudomány menetel. És bár a Premarinnal kapcsolatos vita fájdalmas volt mind az ipar, mind az FDA számára, mégis gyümölcsöt hozhat.

az ösztrogének alkalmazása messze túlmutat a menopauza és az osteoporosis tüneteinek enyhítésén-a tanulmányok védőhatásokat sugallnak a szív-és érrendszeri betegségek, az Alzheimer-kór és más állapotok ellen. Az ösztrogének bonyolultabb megértése segíthet az emlőrák ösztrogénre reagáló formái elleni küzdelemben.

1995-ben a kutatók egy második ösztrogénreceptort fedeztek fel patkányokban, ER-b. fiziológiai szerepét Dey szerint nem határozták meg, de általában más szövetekben található, mint az ER-a.

“egyes kutatók úgy vélik, hogy képesek modulálni az egyik hatását a másikra, míg mások úgy vélik, hogy különálló receptorok, amelyek egymástól függetlenül működnek . . . ha meg tudjuk állapítani a béta receptor szelektivitását, összehasonlíthatjuk, hogy mely gének vannak bekapcsolva az alfa receptorhoz képest. A Premarin számos alkotóeleme eltérő kötődési affinitással rendelkezik a két receptorhoz” – mondja Dey.

Ez azt sugallja, hogy az összes Premarin Generikus kéztörés nem volt teljesen hiábavaló. A vegyületek kigúnyolására és a boszorkányok főzésének számtalan összetevőjének biológiai aktivitásának megértésére tett erőfeszítések nagy osztalékot fizethetnek, mivel a két receptor jelentősége a betegségben egyre világosabbá válik. “Ha találunk olyan molekulát vagy molekulákat, amelyek szelektívek az alfára vagy a bétára, és növelhetik a hatékonyságot és minimalizálhatják a mellékhatásokat, akkor ez nagyon izgalmas eredmény lenne” – mondja Dey.

Egyéb csontritkulás gyógyszeres terápiák
bár az idő-tisztelt kezelés, hogy segítsen megelőzni és enyhíteni a posztmenopauzális csontritkulás ösztrogén helyettesítő terápia, kérdések a hormone oxitocin hatása más testrendszerek vezettek a fejlesztés más gyógyszerek. Ezek közé tartoznak a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM-ek), amelyek közül az egyiket, a raloxifent a közelmúltban jóváhagyta az FDA az osteoporosis megelőzésére. 1995-ben az alendronát, egy biszfoszfonát vegyület lett az első nem hormonális vényköteles gyógyszer, amelyet posztmenopauzás nők osteoporosisának kezelésére használtak. A csontbontás gátlásának elősegítésével a gyógyszer a csontsűrűség kumulatív növekedéséhez vezet. A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok során a risedronát, egy másik biszfoszfonát vegyület, akár 58% – kal csökkentette a csípőtörés kockázatát alacsony csont ásványi sűrűségű nőknél. Fő mellékhatásaiként a biszfoszfonát-vegyületek emésztési rendellenességeket okozhatnak.