az ALS genetikai vizsgálata

írta: Mara Gaudette, MS, genetikai tanácsadó
korábban a Northwestern University
Frissítve 2004 novemberében Lisa Dellefave

Q. az ALS örökletes? A. ALS közvetlenül örökletes csak egy kis százaléka a családok. A felnőttkori ALS-ben szenvedő betegek többségének (90%) nincs családi anamnézisében ALS, és elszigetelt esetként van jelen. Ezt sporadikus ALS-nek (SALS) nevezik, és bár valószínűleg genetikai hajlam van benne, a SALS nem öröklődik közvetlenül a családban. Ritka kivételek, amikor a családi ALS-t (FALS) elfedik a hiányos családi anamnézis miatt, például ha a beteget örökbe fogadják, vagy a beteg szülei fiatal korban haltak meg. Az ALS-ben szenvedő személyek fennmaradó 10% – ának van egy közeli második családtagja ALS-vel, amelyet familiáris ALS-nek (FALS) neveznek.

jelenleg a legjobb eszköz a SALS és a FALS megkülönböztetésére a családtörténet. Egy neurológus vagy genetikai tanácsadó megkérdezi, hogy valaki másnál diagnosztizáltak-e valaha ALS-t, és ha a családban bárki másnak progresszív járási vagy beszédproblémái voltak. Ha igen, akkor valószínűleg további kérdéseket tesznek fel annak megállapítására, hogy az egészségügyi problémák az ALS-hez vagy más okokhoz kapcsolódtak-e. Ők is érdeklődni a korosztály, hogy a családtagok elhunyt, hogy ha bármely közeli hozzátartozók elhunyt fiatal korban, ami azt jelenti, hogy egy hosszú egészségügyi történelem nem áll rendelkezésre. Nagyon gyakori, hogy korlátozott információ áll rendelkezésre a családjáról, de a legtöbb család még mindig megnyugtatható, mivel az ALS esetek többsége nem örökletes. Az idősebb rokonok gyakran jó forrásai a családtörténeti információknak, és az orvosi nyilvántartások gyakran a kórház orvosi kiadási űrlapjának segítségével szerezhetők be.

K. Hogyan öröklődik a FALS?

A. a kérdés megválaszolásához hasznos áttekinteni a genetikai háttérinformációkat, mivel azok a FALS-ra vonatkoznak. Az emberi test minden sejtje tartalmaz géneket. A géneknek sok funkciója van. Egyes gének hozzájárulnak olyan tulajdonságokhoz, mint a szem és a hajszín, míg más gének felelősek olyan fehérjék előállításáért, amelyek meghatározzák, hogy testünk hogyan keringeti a vért, vagy idegjeleket küld az izmoknak. Amikor egy gént megszakít a szekvenciájának változása (úgynevezett génmutáció), a gén nem működhet megfelelően.
A gének kromoszómákba vannak csomagolva. A kromoszómák párban vannak jelen. A kromoszómákon belül található gének tehát párban is jelen vannak. Minden kromoszómapárban egy kromoszóma öröklődik az anyától,egy pedig az apától. 23 pár kromoszómánk van, összesen 46 kromoszómát adva nekünk. Az első 22 pár a számozott kromoszóma, amelyben mind a férfiak, mind a nők közösek. Csak a 23. pár különbözik a férfiak és a nők között, mivel ez a pár az a nemi kromoszóma, ahol a nőstényeknek általában két Xs-je van, a hímeknek pedig X és Y.
legalább 3 különböző öröklődési minta létezik a FALS számára. A FALS leggyakoribb öröklődési mintáját autoszomális dominánsnak nevezik. Az autoszomális azt jelenti, hogy ugyanolyan valószínű, hogy egy nő vagy férfi örökli a fals génmutációját, mert a gén egy számozott kromoszómán helyezkedik el, amelyben mind a férfiak, mind a nők közösek. A domináns arra a tényre utal, hogy egy személynek csak egy génre van szüksége ahhoz, hogy a FALS-t kódoló mutáció megnövelje az ALS kockázatát. Tehát valakinek, akinek FALS-e van, egy génje van mutációval, és egy génje van mutációval. Ezért egy fals-ben szenvedő gyermek 50% – os eséllyel örökölheti a FALS génmutációt, és fordítva, 50% – os eséllyel nem örökölheti a FALS génmutációt. Az 1 A 2-hez, vagyis 50% – os esély abból adódik, hogy a szülők véletlenszerűen csak egy génpárjukat adják át, így vagy a mutációval rendelkező gén továbbadódik, vagy a mutáció nélküli gén továbbadódik. Annak ellenére, hogy a szülők gyakran felelősnek érzik magukat gyermekeik egészségéért, nem tudják ellenőrizni, hogy melyik gént adják át, csakúgy, mint a szülőnek nem volt ellenőrzése, hogy melyik gént adták át gyermeküknek. Fontos megjegyezni azt is, hogy a gén öröklése a FALS számára semmilyen módon nem garantálja, hogy egy személynél ALS tünetei alakulnak ki. Ha egy gyermek nem örökli az ALS génmutációját, akkor nem adhatja át gyermekeire.

Q. van-e genetikai teszt a FALS-ra?

A. Igen, bár a genetikai vizsgálatok még mindig korlátozottak a FALS-ban. A 21.kromoszómán található egyik génben, az úgynevezett szuperoxid-diszmutázban (SOD1) bekövetkezett változásokat a FALS-szal rendelkező családok körülbelül 20% – ában találták meg. A SOD1 gén öt exonnak nevezett régióból áll. Ha úgy gondolja, hogy a genetikai anyag egy betűsor, amely együtt alkotja az emberi test utasításainak könyvét, akkor a SOD1 gén egy fejezet, amely 5 különböző oldalból áll. A SOD1 normális szerepe a szabad gyököknek nevezett anyagok méregtelenítése, amelyek károsak lehetnek a sejtekre. Úgy gondolják, hogy a SOD1 gén változásai új, de még meghatározatlan funkciót hoznak létre, amely mérgező a motoros neuronokra. Leggyakrabban a SOD1 változások autoszomális domináns módon öröklődnek.

a SOD1 mutáció prenatális genetikai tesztelési technológiája létezik. A betegeknek és családjaiknak meg kell vitatniuk a kérdéseket és aggályokat neurológusukkal és genetikai tanácsadójukkal, hogy további információkat kapjanak erről a komplex és személyes ügyről.
különös figyelmet érdemel, hogy a FALS-szal rendelkező családok többsége (80%) nem változik a SOD1 génjében, ezért a normál SOD1 genetikai teszt nem informatív egy olyan családban, ahol SOD1 változást nem azonosítottak. Bár a kutatók szorgalmasan keresnek más géneket, jelenleg nincs genetikai vizsgálat a nem SOD1 családok számára. Ezért annak meghatározása, hogy az egyénnek van-e FALS, általában a családi anamnézisen alapul, nem pedig genetikai teszten.

Q. genetikai teszt diagnosztizálja az ALS-t?

A. Nem. Mivel a betegek túlnyomó többsége nem rendelkezik örökletes ALS típussal, az ALS diagnózisát nem genetikai teszt határozza meg. Ehelyett egy neurológus teszi a diagnózist, miután megvizsgálta a személy tüneteit, neurológiai vizsgálatot, valamint az ideg-és izomfunkciós tesztek eredményeit. Klinikailag a FALS és a SALS alapvetően azonosak.

Q. ki alkalmas a genetikai tesztelésre?

A. bárki, akinek a családi anamnézisén kívül ALS tünetei vannak, például szülő, nagyszülő, nagynéni vagy nagybácsi, vagy testvér. Továbbá, ha az ember családtörténete ismeretlen, vagy egy szülő fiatalon elhunyt, a tesztelés is megfelelő. Az ALS-ben szenvedő betegeknek azonban csak körülbelül 2% – ánál lesz SOD1 genetikai változás. Azoknak az ALS-ben szenvedő betegeknek, akiknek nincs családtörténete, genetikai tesztet is fel lehet ajánlani, de rendkívül fontos, hogy genetikai tanácsadás vagy neurológussal folytatott megbeszélés keretében kínálják fel a mutáció megtalálásának következményeiről, mivel a mutáció azt jelentené, hogy az ALS örökletes egy látszólag szórványos helyzetben.

Q. mit mondanak nekem a genetikai teszt eredményei?

A. a pozitív teszt azt jelenti, hogy a FALS genetikai okát azonosították. A kutatók kifejlesztettek egy egérmodellt ugyanazzal a genetikai változással, hogy jobban megértsék, hogyan vezethet a SOD1 gén változása az ALS tüneteihez. Jelenleg új terápiákat próbálnak ki ezen az állatmodellen az ALS progressziójának lassítására vagy megállítására. Bár még a távoli jövőben is kutatják a genetikai változás kijavítására szolgáló génterápiát. A pozitív teszt Jelenleg nem változtatja meg az orvosi kezelést, és prognosztikai információkat szolgáltathat vagy nem. Annak ellenére, hogy az örökséget a családtörténet már megállapíthatja, az egyén úgy érezheti, hogy tovább terheli a tanulás, hogy változást hordoz a SOD1 génjében, mivel a gyermekek iránti aggodalmak újra felmerülnek. Mások inkább ezt a tudást részesítik előnyben, és megnyugtatónak érezhetik magukat, hogy sok olyan kutatás van, amely kifejezetten az ALS-re irányul, amelyet a SOD1 gén változásai okoznak.
a negatív teszt csak azt jelenti, hogy az ALS genetikai okát nem azonosították. Ez azonban nem zárja ki a családi ALS-t, mivel a FALS családok 80% – ában még mindig vannak más azonosítatlan gének, amelyek ALS-t okoznak.

Q. Ha családi KÓRTÖRTÉNETEMBEN van FALS, akkor is kell-e genetikai tesztet végeznem, ha nincsenek tüneteim?

A. ezt a helyzetet presimptomatikus tesztelésnek nevezzük. A preszimptomatikus genetikai tesztelésre vonatkozó döntés nagymértékben személyre szabott, és gyakran ugyanazon család egyénei nem értenek egyet abban, hogy folytatják-e. Ahhoz azonban, hogy a teszt értelmes legyen, a SOD1 gén genetikai változását először az ALS-ben érintett családtagban kell megtalálni. Ha egy sod1 változást nem azonosítanak egy tüneti személynél, a preszimptomatikus genetikai vizsgálat nem áll rendelkezésre más családtagok számára, mert az ALS-t egy azonosítatlan gén okozza, így nem tudjuk tesztelni.
Az als presimptomatikus genetikai vizsgálatának előnyeit korlátozza a megelőző kezelés hiánya, a képtelenség megjósolni azt az életkorot, amikor valaki, aki génhordozó, megkapja az ALS-t, vagy akár azt is, hogy egy génhordozó biztosan megkapja az ALS-t. Mivel mind a negatív, mind a pozitív preszimptomatikus teszt eredménye egy ismert SOD1 családban nagy érzelmi hatással lehet, az ilyen vizsgálatok elvégzése előtt általában genetikai és pszichológiai tanácsadásra van szükség (általában presimptomatikus genetikai vizsgálati protokollt követnek). Az egyének gyakran mérlegelik, hogy az információ, amelyet örököltek vagy nem örököltek a hajlamosító gént, hogyan befolyásolja az életüket, kit fognak elmondani az eredményekről, és hogyan változhatnak a kapcsolatok az eredmények függvényében.
azok az egyének, akik megtanulják, hogy nem hordozzák a SOD1 változást, gyakran nagy megkönnyebbülést éreznek, bár néha elgondolkodhatnak azon, hogy miért szöktek meg, míg egy másik családtag nem. Megbánhatják a feltételezett kockázati státusz alapján hozott korábbi döntéseket, vagy nehezen tudják elengedni identitásuk ezen részét. Általában nehezebb megtanulni, hogy az ember hajlamos gént hordoz, és ennek a személynek folyamatos szakmai támogatásra lehet szüksége. A kétértelműség nem teljesen törlődik, mivel a kérdés megváltozhat, hogy hordozom-e a gént, hogy mikor vagy kapok tüneteket? A barátok és a család iránti elkötelezettség erősíthető. A biztosítótársaságok vagy a munkáltatók által végzett tesztelés ismerete azonban aggodalomra ad okot a jövőbeni lefedettség tekintetében. A genetikai tanácsadó tovább vitathatja a presimptomatikus vizsgálatokkal kapcsolatos kérdéseket.

Q. hogyan történik a genetikai teszt?

A. vérmintát veszünk, és elküldjük egy speciális laboratóriumba, ahol a genetikai anyagot, más néven DNS-t eltávolítják. A speciális laboratóriumi technikák lehetővé teszik a SOD1 gén replikálását, majd tesztelését. A tesztelés egyik formája runnign a mintát egy gélen, hogy sávok sorozatát hozza létre. Ha genetikai változás van jelen, a sávok más helyen lesznek, mint egy kontrollminta, amelyről ismert, hogy nincs genetikai változás a SOD1 génben. Ezt a módszert röviden egyszálú konformációs polimorfizmusnak vagy SSCP-nek nevezzük. Egy másik módszer, az úgynevezett szekvenálás is használható az eredmények kezdeti tesztelésére vagy megerősítésére. A szekvenálás finomabb skálán képes megtekinteni a DNS-t a “használati könyv” tényleges betűinek megjelenítésével, hogy a változások láthatók legyenek.

Q. mennyi ideig tart a genetikai teszt?

A. Mivel a SOD1 gén öt különböző részét meg kell vizsgálni, a tesztelés általában körülbelül 2-3 hónapot vesz igénybe. A költség körülbelül 300-500 dollár, attól függően, hogy melyik klinikai laboratórium végzi a vizsgálatot.

További információ, Kapcsolat:

Sandra Donkervoort, ms
genetikai tanácsadó
neuromuszkuláris rendellenességek Program
Northwestern University Feinberg School of Medicine
300 East Superior Street
Tarry épület 13-715
Chicago, IL 60611
Telefon: 312-503-0154
[email protected] Fax: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/