Az egyensúly fenntartása: belső fül hajsejtek regenerálása
Dr. Jennifer Stone, A Virginia Merrill Bloedel Halláskutató központból, a washingtoni Egyetemről tárgyalja legújabb kutatását, amely a vestibularis hajsejtek regenerációjára összpontosít rágcsálókban.
az emlős belső fül hihetetlenül bonyolult érzékszervi struktúrák labirintusa. A csiga, egy spirál alakú üreg, a hallórendszer létfontosságú része, és a (hanghullámok által előállított) rezgéseket elektromos impulzusokká alakítja, amelyek a hallóidegen keresztül kommunikálnak az agygal.
a vestibularis rendszer, amely szintén a belső fül része, elengedhetetlen a térbeli orientáció és egyensúly fenntartásához. Három félkör alakú csatornából áll, amelyek mindegyike más-más síkban helyezkedik el. Az egyes csatornákon belül a folyadék a fej mozgására reagálva mozog, apró vestibularis hajsejt receptorokat vált ki, amelyek jeleket küldenek az agynak és a szemnek a hajsejtek beidegző neuronjain keresztül. Ez a mechanizmus biztosítja az emlősök számára az egyensúly és a koordináció érzését. A vestibularis szőrsejtek további két alkategóriára oszthatók:I. és II. Bár a tudás korlátozott, a kutatások azt sugallják, hogy az I. típusú hajsejtek jobban alkalmasak a nagyfrekvenciás mozgások kimutatására, mint a II.típusú hajsejtek.
vestibularis rendszer degeneráció
a vestibularis szervhez kapcsolódó szőrsejtek és beidegző neuronok nagyon érzékenyek a degenerációra, ami az életkorral növekszik. Valójában az Egyesült Államok 40 éves vagy annál idősebb lakosságának körülbelül 35% – át érinti a vestibularis rendszer valamilyen rendellenessége, amelynek következményei pusztítóak lehetnek. A betegek intenzív vertigo és egyensúlyhiány gyengítő rohamait tapasztalhatják. Ezenkívül a betegek gyakran nehezen tudnak koncentrálni és fizikailag küzdenek a rutin tevékenységek elvégzéséhez, ami nagy érzelmi szorongást okoz.
A hajsejtek differenciálódását és regenerálódását alátámasztó molekuláris háttér megértése létfontosságú, ha terápiákat akarunk kifejleszteni a vestibularis rendellenesség kezelésére
a vestibularis rendellenességek kezelésének jelenlegi lehetőségei korlátozottak, és magukban foglalják a vestibularis rehabilitációs terápiát, a gyógyszeres kezelést és a műtétet. Még a legjobb esetben is a tünetek csak javulnak, nem gyógyulnak meg. A vestibularis funkció teljes helyreállításának egyetlen módja a hajsejtek regenerálása és az azt követő ideg beidegzése.Dr. Stone és csapata jelenleg mélyrehatóan vizsgálja ezt a folyamatot, és reméli, hogy hatékonyabb terápiákat fejleszt ki a vestibularis rendellenességek kezelésére a sejtek regenerálódása révén.
hajsejtek regenerálása
a nem emlős állatok a vestibularis károsodásra reagálnak mind az I., mind a II.típusú szőrsejtek regenerálásával. Madarakban, kétéltűekben és halakban új szőrsejtek keletkeznek a támogató sejtek mitózisán (sejtosztódásán) keresztül, majd ezt követően szőrsejtekké differenciálódnak. A nem emlősökben a pótló szőrsejteket közvetlen transzdifferenciálás útján is előállítják-ez egy nem mitotikus folyamat, amelynek során a támogató sejteket fenotípusosan szőrsejtekké alakítják. Madaraknál a vizsgálatok kimutatták, hogy a regenerált sejtek beidegződnek, helyreállítják a funkciót.egy nemrégiben készült tanulmányban azonban Dr. Stone és munkatársai kimutatták, hogy csak a II-es típusú vestibularis szőrsejtek képesek regenerálódni emlősökben. A csapat elpusztította a vestibularis szőrsejteket felnőtt egerekben a destruktív humán diftéria toxin receptor (DTR) gén behelyezésével a pou4f3 gén lokuszába. Hatvan nappal a kezelés után felfedezték, hogy a hajsejtek száma valóban jelentősen megnőtt, annak ellenére, hogy a mitotikus aktivitás csekély mértékben növekedett, ami arra utal, hogy a regeneráció a támogató sejtek közvetlen transzdifferenciálódása révén történt (nem pedig mitózis).érdekes módon azonban nincs bizonyíték arra, hogy az I. típusú hajsejteket kicserélnék, és Dr. Stone és csapata most vizsgálja az I. típusú hajsejtek tulajdonságait, hogy megértsék, képesek-e regenerálódni.a II-es típusú szőrsejtek egyedi tulajdonságai a két szőrsejttípus közötti különbségek megkülönböztetése érdekében Dr. Stone és munkatársa, R. A. C. C. Pujol konfokális és transzmissziós elektronmikroszkóppal (tem) tanulmányozta a hajsejtek szerkezetét felnőtt egerekben. Az I. típusú hajsejtekkel ellentétben a II. típusú hajsejtek bazolaterális folyamatokkal (feldolgozó egységekkel) rendelkeznek, amelyek fizikai kapcsolatban vannak egymással, finom hálózatot alkotva. Ennek a szokatlan jelenségnek a magyarázatához azonban további kutatásokra van szükség – talán a kapcsolat egyszerűen mechanikus támogatásra szolgál, vagy talán fokozza a szőrsejtek közötti kommunikációt.
egy radikálisabb elképzelés az, hogy a hajsejtek populációja közötti közvetlen kapcsolat szabályozhatja homeosztázisukat. Dr. Stone, együttműködve Brandon Cox laboratóriumával a Southern Illinois University School of Medicine-ben, bizonyítékot nyert arra, hogy a vestibularis II. típusú hajsejtek normál körülmények között ‘forgalmon’ mennek keresztül: az egyes szőrsejteket az érzékszervekből selejtezik, majd a támogató sejtek transzdifferenciálásával helyettesítik. A normál körülményekkel ellentétben a hajsejtek pusztulása miatt a támogató sejtek hatszor annyi pótlást eredményeznek, mint a II. típusú hajsejtek. A vestibularis szervek plaszticitása (alkalmazkodóképessége) segíthet biztosítani az egyensúlyi funkció megőrzését felnőtt emlősökben, talán még emberekben is.
az Egyesült Államok 40 éves vagy annál idősebb lakosságának körülbelül 35% – át érinti a vestibularis rendszer valamilyen rendellenessége
a hajsejtek regenerációjának molekuláris alapja
A hajsejtek differenciálódását és regenerálódását alátámasztó molekuláris háttér megértése létfontosságú, ha terápiákat akarunk kidolgozni a vestibularis rendellenességek kezelésére.
a’ bevágási jelút ‘ különösen fontos az embriók hajsejtjeinek fejlődésében. Dr. Stone és csapata kimutatta, hogy ez az út gátolja a kulcsfontosságú alapvető hélix-hurok-hélix transzkripciós faktor termelését, amely aktiválja a hajsejtek differenciálódását, az úgynevezett atonális homológ 1 (Atoh1).
az embriófejlődés során a jelzőfehérjék a differenciálatlan sejteken található ‘Notch’ receptorhoz kötődnek, aktiválva a receptort hasító enzimeket. Ezt követően a hasított fehérje aktiválja azokat a géneket, amelyek más, az Atoh1-et gátló fehérjéket kódolnak.
annak megállapítására, hogy az Atoh1 újra aktiválódik-e a vestibularis szőrsejtek elvesztése után, dr. Stone és csapata egy felnőtt egereken végzett vizsgálatot (a vestibularis rendszerben található szervet), amelyben a hajsejteket neomicinnel elpusztították. Érdekes módon a csapat atoh1 expressziót észlelt a támogató sejtekben 4 nappal a neomicin kezelés után. Ezek a támogató sejtek ezután közvetlen transzdifferenciálódáson mentek keresztül, hogy nagyon primitív szőrsejteket képezzenek.ezenkívül Dr. Stone kimutatta, hogy a Notch út gátlása az Atoh1 szint növekedését eredményezte, és a támogató sejtek a hajsejtek differenciálódásának későbbi szakaszaiba fejlődtek. Ismét azonban ezek az új hajsejtek nem voltak teljesen működőképesek – hiányzott a hajköteg érése és beidegzése. Dr. Stone nemzetközi tudósok konzorciumával, a Hearing Health Foundation által finanszírozott hallás-helyreállítási projekttel dolgozik, hogy további jeleket határozzon meg, amelyek szabályozzák a hajsejtek regenerálódását felnőtt egerekben.Dr. Stone kutatása rendkívül ígéretes, jelezve, hogy az emlős felnőtt szőrsejtek képesek regenerálódni a támogató sejtek fenotípusos átalakulása révén. Sok kérdés azonban megválaszolatlan marad. Például milyen molekuláris folyamatok vesznek részt a hajsejtek érésének szabályozásában? Van-e mód arra, hogy elindítsuk az I. típusú hajsejtek regenerálódását? Milyen molekuláris mechanizmusok támasztják alá a vestibularis sejtek sokféleségét?
ezeknek az akadályoknak a leküzdése egy lépéssel közelebb visz minket a vestibularis rendellenességek kezelésére használt hajsejtpótló terápiák fejlesztéséhez és több ezer beteg életének javításához.