cikk információ

antikonvulzív gyógyszerek hatásmechanizmusa: áttekintés

HTML teljes szöveg

antikonvulzív gyógyszerek hatásmechanizmusa: áttekintés

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur és Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Gyógyszertudományi Intézet 1, Junwani, Bhilai (C. G.), India

Rungta College of Pharmaceutical Sciences and Research 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.),India

absztrakt:Az epilepszia egy neurológiai rendellenesség, amelyet az agy túlzott elektromos kisülése jellemez, ami rohamokat okoz. Az epilepszia elleni terápiás stratégia magában foglalja az idegsejtek ingerlékenységének csökkentését különböző mechanisztikus úton. Az epilepszia kezelésében jelenleg alkalmazott terápiák többsége vagy a feszültséggel kötött nátrium-és kalciumcsatornák blokkolására, vagy a gamma-amino-vajsav (GABA) által közvetített neurotranszmisszió fokozására irányul, kevés hangsúlyt fektetve a feszültséggel ellátott kálium-ion csatornákra, annak ellenére, hogy ezek a csatornák nagy szerepet játszanak az idegsejtek ingerlékenységének minden aspektusának szabályozásában. Beszámoltak arról, hogy a potenciális csatorna funkcionális károsodása, akár mutáció, akár gátlás révén, epilepsziát eredményez.

kulcsszavak: epilepszia, GABA,

antiepileptikumok,

rohamok

bevezetés:Az epilepszia gyakori krónikus neurológiai rendellenesség, amelyet visszatérő, nem provokált rohamok jellemeznek. Ezek a rohamok az agy rendellenes, túlzott vagy szinkron neuronális aktivitásának átmeneti jelei és/vagy tünetei. Ról ről 50 világszerte millió ember szenved egyszerre epilepsziában 1. Az epilepsziát általában gyógyszeres kezeléssel szabályozzák, de nem gyógyítják meg, bár nehéz esetekben fontolóra lehet venni a műtétet. Az epilepsziában szenvedők több mint 30% – A azonban még a rendelkezésre álló legjobb gyógyszerekkel sem rendelkezik rohamellenőrzéssel. Nem minden epilepsziás szindróma élethosszig tart, egyes formák a gyermekkor bizonyos szakaszaira korlátozódnak. Az epilepsziát nem egyetlen rendellenességként kell érteni, hanem olyan szindrómák csoportjaként, amelyek rendkívül eltérő tünetekkel rendelkeznek, de mindegyik epizodikus rendellenes elektromos aktivitással jár az agyban 2, 3, 4.

a rohamok típusai: a számos epilepsziás rohamtípust leggyakrabban az International League against epilepszia (ILAE) által 1981-ben javasolt séma szerint határozzák meg és csoportosítják. Fontos különbséget tenni a rohamtípusok között, mivel a különböző rohamtípusoknak különböző okai, prognózisa és kezelése lehet5.

rohamtípusok Nemzetközi Osztályozása (1981): ez a besorolás a megfigyelés (klinikai és EEG) alapján történik, nem pedig a mögöttes patofiziológia vagy anatómia alapján.

1. részleges rohamok (régebbi kifejezés: fokális rohamok)
2. egyszerű részleges rohamok: A tudat nem károsodott-

• motoros jelekkel
• szenzoros tünetekkel
• autonóm tünetekkel vagy jelekkel
• pszichés tünetekkel

1. komplex részleges rohamok: a tudat károsodott (régebbi kifejezések:

• egyszerű parciális rohamok, majd tudatzavar
• a tudatzavar kezdetekor

1. parciális rohamok másodlagosan generalizált rohamokká fejlődnek

• egyszerű parciális rohamok generalizált rohamokká fejlődnek
• komplex parciális rohamok generalizált rohamokká fejlődnek
• egyszerű parciális rohamok komplex parciális rohamokká fejlődnek generalizált rohamokká

1. generalizált rohamok:
2. hiány rohamok (régebbi kifejezés: petit mal)
3. myoclonusos rohamok
4. klónusos rohamok
5. tónusos rohamok
6. tónusos-klónusos rohamok (régebbi kifejezés: grand mal)
7. atonikus rohamok
8. osztályozatlan epilepsziás rohamok: az agyon belüli eredetüket tekintve a rohamok részleges (fokális) vagy generalizált formában írhatók le. A részleges rohamok csak az agy lokalizált részét érintik, míg az általánosított rohamok mindkét félteke egészét érintik. A másodlagos általánosítás kifejezés egy részleges roham leírására használható, amely később az egész kéregre terjed, és általánossá válik. Míg a legtöbb roham szépen felosztható részleges és általánosított, vannak olyanok, amelyek nem illenek bele. Például: a roham csak egy féltekén belül általánosítható. Alternatív megoldásként sok fókuszpont lehet (multifokális rohamok), amelyek szimmetrikus vagy aszimmetrikus mintázatban oszlanak el.

• tipikus hiányzási rohamok

• atipikus hiányzási rohamok

• részleges rohamok: a részleges rohamok tovább oszthatók mind egyszerű, mind összetett rohamokra. Ez egy ilyen roham tudatosságra gyakorolt hatására utal; az egyszerű rohamok nem okoznak zavart a tudatban (bár szenzoros torzulásokat vagy más érzéseket okozhatnak), míg a komplex rohamok különböző mértékben megszakítják a tudatot. Ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy az a személy, aki ilyen rohamot tapasztal, eszméletlen lesz (például ájulás).

például egy komplex részleges roham magában foglalhatja az egyszerű cselekedetek, gesztusok vagy szóbeli kijelentések tudattalan ismétlését, vagy egyszerűen egy üres tekintetet és a roham előfordulásának nyilvánvaló tudatlanságát, amelyet a roham emléke nem követ. Más betegek jelenthetik az alagút látásának vagy disszociációjának érzését, ami a tudatosság csökkenését jelenti az eszméletvesztés nélkül. Még más betegek is bonyolult műveleteket hajthatnak végre, például utazást vagy vásárlást, miközben egy komplex részleges roham közepén vannak.

a részleges rohamok hatása meglehetősen függhet az agy azon területétől, amelyben aktívak. Például egy részleges roham az észlelésben részt vevő területeken különleges érzékszervi élményt okozhat (például illat, zene vagy fényvillanások észlelése), míg a motoros kéreg középpontjában a részleges roham mozgást okozhat bizonyos izomcsoportokban. Ez a fajta roham bizonyos gondolatokat vagy belső vizuális képeket vagy akár élményeket is eredményezhet, amelyek megkülönböztethetők, de nem könnyen leírhatók. A temporális lebenyekre összpontosító rohamokról ismert, hogy misztikus vagy eksztatikus élményeket produkálnak egyes embereknél. Ezek a pszichózis vagy akár a skizofrénia téves diagnosztizálásához vezethetnek, ha a roham egyéb tüneteit figyelmen kívül hagyják, és más vizsgálatokat nem végeznek. Sajnos az epilepsziában szenvedők számára az antikonvulzív szerek nélkül felírt antipszichotikus gyógyszerek ebben az esetben valóban tovább csökkenthetik a rohamküszöböt és súlyosbíthatják a tüneteket.

amikor a részleges roham hatásai figyelmeztető jelként jelennek meg egy nagyobb roham előtt, aurának nevezik őket: gyakran előfordul, hogy egy részleges roham átterjed az agy más részeire, és végül általánossá válik, ami tónusos-klónusos görcsöt eredményez. Az aura szubjektív tapasztalata, mint más részleges rohamok, általában tükrözi az agy érintett részének működését.

• generalizált rohamok:
• az elsősorban generalizált rohamok számos kategóriába sorolhatók, viselkedési hatásaiktól függően:
• a távolléti rohamok a tudat megszakításával járnak, amikor a rohamot tapasztaló személy rövid ideig (általában legfeljebb 30 másodpercig) üresnek tűnik és nem reagál. Enyhe izomrángás léphet fel.
• a myoclonusos rohamok rendkívül rövid (<0,1 másodperc) izomösszehúzódással járnak, és az izmok vagy izomcsoportok rángatózó mozgását eredményezhetik.
• a klónusos rohamok olyan myoclonusok, amelyeket rendszeresen megismételnek, jellemzően 2-3 másodpercenként.
• a tónusos-klónusos rohamok az izmok kezdeti összehúzódásával járnak (tónusos fázis), amely magában foglalhatja a nyelv harapását, a vizelet inkontinenciát és a légzés hiányát. Ezt ritmikus izomösszehúzódások követik (klónos fázis). Az ilyen típusú rohamokra általában akkor hivatkoznak, amikor az epilepsziás roham kifejezést köznyelven használják.
• az atonikus rohamok az izomtónus elvesztésével járnak, aminek következtében a személy a földre esik. Ezeket néha csepp támadásoknak nevezik, de meg kell különböztetni a hasonló kinézetű támadásoktól, amelyek narkolepsziában vagy kataplexiában fordulhatnak elő.
• folyamatos rohamok: a Status epilepticus folyamatos rohamaktivitásra utal, az egymást követő rohamok között nincs gyógyulás. Ha a rohamok görcsösek, ez életveszélyes állapot, és ha ez gyanúja merül fel, azonnal sürgősségi orvosi segítséget kell hívni. Az 5 percnél hosszabb ideig (vagy két perccel hosszabb ideig, mint egy adott személy szokásos rohamai) tartó tónusos-klónusos rohamot általában a sürgősségi szolgálatok hívásának indokának tekintik.

az Epilepsia partialis continua egy ritka típusú fokális motoros roham (kéz és arc), amely néhány másodpercenként vagy percenként ismétlődik hosszabb ideig (napok vagy évek). Ez általában a felnőttek stroke-jának, valamint a gyermekek fokális kortikális gyulladásos folyamatainak (Rasmussen encephalitis) következménye, amelyet valószínűleg krónikus vírusfertőzések vagy autoimmun folyamatok okoznak 6, 7, 8, 9, 10.

11. osztályozás:

• kémiai besorolás szerint:

1. barbiturát: Fenobarbiton, Mefhobarbiton
2. Hidantoinok: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbitál, Benzodiazepinek, Vigabatrin, Tiagabin.

(iii) többszörös hatásmechanizmusú gyógyszerek: Nátrium-valproát, Gabapentin, felbamát, topiramát.

(iv) ismeretlen hatásmechanizmusú gyógyszerek: levetiracetám.

hatásmechanizmus: az epilepszia elleni gyógyszerek (AED) hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, de ezek segítenek a tünetek kezelésében, azaz a rohamok elnyomásában. Úgy gondolják, hogy az AED-k különféle molekuláris célpontokra hatnak, hogy szelektíven módosítsák az idegsejtek ingerlékenységét, hogy a rohamokkal kapcsolatos tüzelés blokkolható legyen anélkül, hogy megzavarná a nem epilepsziás aktivitást, amely a normál jelet szolgálja neurons.At a celluláris szinteket három alapvető mechanizmus ismeri fel, a feszültségfüggő ioncsatornák modulációja (Na+, Ca2+, K+), a GABA által közvetített gátló neurotranszmisszió fokozása és az gerjesztő átvitel csillapítása. Az ioncsatornák aktivitása fontos a jelzéshez. Az ionok be-és kiáramlását az ioncsatornák differenciális permeabilitása és kapuzása szabályozza. A na+ és Ca2+csatornák fontosak a gerjesztés közvetítéséhez, míg a K+ és Cl – csatorna nyitása elősegítheti a 12, 13, 14, 15 gátlást.

az antiepileptikumok hatásának célpontjai: a feszültségfüggő ioncsatornák számos kémiailag különböző görcsoldó gyógyszer molekuláris célpontjai. Ezek az ioncsatornák közé tartoznak a nátrium -, kalcium-és káliumcsatornák.

• ioncsatornák:
  • Na + csatornák: A kationok áramlását a felszíni és belső sejtmembránokon keresztül feszültségfüggő ioncsatornák szabályozzák. A neuronális Na + csatorna több alegységgel rendelkezik, amely Na + szelektív, feszültséggel ellátott pórust képez a plazmamembránon keresztül. A fehérje szerkezete konformációs változásokon megy keresztül a membránpotenciál változásaira reagálva, szabályozva a vezetőképességet a belső póruson keresztül. A neurális Na+ csatorna fő szerkezeti alkotóeleme az alegység. Az emlősök agyában az alegység két kisegítő alegységhez kapcsolódik, amelyek közül az egyik a (C) 1 és a (Z) A (Z) A (Z) C) 2 alegység. Az alapvető Na+ csatornatevékenységekhez nem szükséges a ++ -alegység. Normál membránpotenciáloknál a legtöbb Na + csatorna zárt, nyugalmi állapotban létezik. Depolarizáció után a csatorna aktiválódik, megkönnyítve az ionáramlást. Ezt követően a Na + csatorna inaktivált állapotba kerül, amelyből nem azonnal aktiválódik újra. A neuronális membrán repolarizációja gyorsan átalakítja a csatornát tartós állapotba, ahonnan reagálhat a későbbi depolarizációkra 16, 17.
• Ca2+ csatornák: a feszültségfüggő ioncsatornák a Na+ csatornák analógjai. A Ca2+csatorna CA-alegysége a na+ csatorna ca-1-alegységének homológja. Ez képezi a Ca2 + érzékeny csatorna pórusát, és feszültségfüggést biztosít. A membránpotenciál szerint a Ca2 + csatornákat alacsony vagy magas küszöbértékekbe sorolják. Az alacsony küszöbértékű T-típusú Ca2 + csatorna elsősorban a thalamocorticalis relé neuronokban fejeződik ki, és hitt a Ritmikus 3 Hz-es tüske-hullám kisülés generálásában, amely az Általános hiányzási rohamokra jellemző.A magas küszöbértékű Ca2 + csatornákat farmakológiai tulajdonságaik szerint L-, N-, P-, Q-és R-típusokba sorolják.ezek a csatornák az idegrendszerben eloszlanak a dendriteken, a sejttesteken és az idegvégződéseken. Különösen az N-, P-és Q-típusú csatornák érintettek a neurotranszmitter felszabadulásának szabályozásában a szinapszisban. Számos AED-t úgy működtetnek, hogy blokkolják a feszültségérzékeny Ca2 + csatornát, hogy hozzájáruljanak az epilepszia elleni gyógyszerekhez 18.
• K+ csatornák: A K + csatornák tetramerikus jellegűek a nagy fehérjekomplexek esetében, és monomerjeik szerkezetileg és genetikailag a na+ és Ca+ csatornához kapcsolódnak a CA + és a CA + alegységeken keresztül. A gerjesztésben részt vevő k + csatornák. Ők felelősek a na+ csatorna plazmamembránjának repolarizációjáért. A feszültségfüggő k + csatornák közvetlen aktiválása hiperpolarizálja a neuronális membránt és korlátozza az akciós potenciál tüzelését. Ennek megfelelően a K + csatorna aktivátorok antikonvulzív hatásúak egyes kísérleti rohammodellekben, míg a K + csatorna blokkolók rohamokat váltanak ki. A feszültségérzékeny K + csatornaáramok potenciálása fontos célnak bizonyulhat a jövőbeni AED fejlesztés szempontjából 19.
• – amino-vajsav által közvetített gátlás: a GABA a fő gátló neurotranszmitter az emlős központi idegrendszerében. A GABA funkció károsodása széles körben elismert rohamok kiváltására, míg a könnyítésnek görcsoldó hatása van. A GABA-t a GABAerg neuronokban szintetizálják a glutaminsav-dekarboxiláz enzim hatására. A GABA fontos szerepet játszik a glutamát által közvetített gerjesztő aktivitás szabályozásában a kéregben, valamint a kéreg gerjesztő kimenete. A GABA receptoroknak két altípusa van, a GABAA és a GABAB, valamint az újonnan jellemzett GABAC. A GABAA receptorok elsősorban a posztszinaptikus membránokon helyezkednek el, és részt vesznek a gyors neurotranszmisszióban. A ligandummal kötött ioncsatorna szupercsaládhoz tartozik, és a CL – vezetőképesség növelésével reagál a GABA-kötésre, ami neuronális hiperpolarizációt eredményez. A GABAB receptorok G-fehérjéhez kapcsolódnak, amelyek aktiválása a K+ vezetőképesség növekedéséhez vezet.

a GABAA receptor az adó-kapuzott csatorna része, amely öt membrán-átívelő alegységből áll, amelyek azt a pórust alkotják, amelyen keresztül a kloridionok a GABAA receptor megszállását követően lépnek be a posztszinaptikus neuronba. Az öt alegység mindegyike négy különálló transzmembranespanning doménből áll. Az ionofórt alkotó tézisek alegységeit a következők jelölik:; kivételével-δ, több-t, hat egy alegységek (al-α6), négy alegységek β ((β1~β4), három y alegységek (γ1-γ3), egyetlen δ alegység, valamint a két ρ al-egység (pl-ρ2), ez utóbbi jelenik meg, hogy a honosított a retina.

a preszinaptikus idegvégződéseken és a gliasejteken elhelyezkedő GABA transzportok megszüntetik a GABA szinaptikus hatását. Négy GABA transzporter fehérjét (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) azonosítottak. A GABA transzporter tevékenységhez transzmembrán Na+ és Cl – gradiensek szükségesek a GABA transport 20, 21 esetében.

• glutamát által közvetített Receptor: a glutamát a fő gerjesztő neurotranszmitter az emlősök agyában. A glutamát fokális injekciója állatokban görcsrohamokat idéz elő, és bizonyos kísérleti rohammodellekben és humán epilepsziás szindrómákban a glutamaterg transzmisszió túlzott aktiválása vagy rendellenes glutamát receptor tulajdonságok figyelhetők meg.A glutamát farmakológiai hatását több receptorra is kifejti. A glia-glutamát felvétele elsődleges fontosságú, a gliasejtek a glutamátot glutaminná alakítják a ” glutamin-szintetáz enzim hatására. A glutamint ezt követően átviszik a glutamaterg neuronokba, befejezve a ciklust.

a GABA receptorokhoz hasonlóan az ionotróp glutamát receptorok tetramerikus és pentamerikus tömböket alkotó alegységek különböző kombinációiból állnak. Három altípusba sorolják őket, az a-3-amino-hidroxi-5-metil-izo-xazol-4-propionsavba (AMPA), a kainátba és az N-metil-D-aszpartátba (NMDA), amelyek ligandummal ellátott ioncsatornákat képeznek, amelyek Na+ – ra áteresztőek, és az altípustól és az alegység összetételétől függően Ca2+ ionok.Az NMDA receptort tovább különböztetjük meg azzal, hogy glicin mint Ko-agonista. A glutamát receptor AMPA és kainate altípusai a gyors gerjesztő neurotranszmisszióban játszanak szerepet, míg a nyugalmi membránpotenciálnál nyugvó NMDA receptort a hosszan tartó depolarizáció időszakában toborozzák 22, 23.

az ioncsatornák modulációja antiepileptikumok segítségével 24, 25:

• fenitoin: a fenitoint (PHT) barbiturát analógként szintetizálták, de a rossz nyugtató tulajdonság miatt félretették. A parciális és generalizált tónusos-klónusos rohamok első vonalbeli kezelésévé vált. A PHT antikonvulzív hatását elsősorban a feszültségfüggő Na + csatornákra gyakorolt hatással gyakorolja. A PHT feszültségfüggő módon gátolja a nagyfrekvenciás ismétlődő tüzelést, a depolarizáció után megnövekedett és hiperpolarizációval eltávolított tüzelés korlátozásával. Ez a feszültségérzékeny idegsejt Na+ csatorna inaktivált állapotának meghosszabbításával érhető el, amely a neuron refrakter periódusát szabályozza. Ennek eredményeként a nagyfrekvenciás kisülések gátoltak, kevés hatással vannak a normál alacsony frekvenciájú kisülésekre, amelyek lehetővé teszik a Na+ csatornák helyreállítását akkor is, ha az inaktiválás meghosszabbodik. Arról is beszámoltak, hogy a PHT blokkolja a nagyfeszültségű Ca2+ csatornákat a glutamát felszabadulásának csillapítására és paradox módon a K+ áram csökkentésére.

• karbamazepin: a karbamazepint (CBZ) széles körben használják részleges és generalizált tónusos-klónusos rohamok kezelésére, és kémiailag kapcsolódnak a triciklikus antidepresszánsokhoz. A CBZ módosítja a maximális elektrosokk-rohamokat, valamint emeli a PTZ és az elektrosokk-görcsök küszöbértékét. Bár a Na + csatornákra gyakorolt hatása (az inaktivált állapot meghosszabbítása) nagyobb kötési sebesség-állandóval rendelkezik. A glutamaterg neurotranszmisszió gátlása szintén szerepet játszik a CBZ hatásmechanizmusában. Gátolja az NMDA és glicin által indukált intracelluláris szabad Ca2+ emelkedését patkány agyi granulátum sejtekben, és gátolja az endogén glutamát veratrin által indukált felszabadulását.

• lamotrigin: a lamotrigin (LTG) egy új AEDs, az LTG származéka a feniltriazin származéka a folsav antagonisták csoportjából. Az LTG fő hatása a nátriumcsatornák blokkolása. Az LTG pre-és posztszinaptikusan működik. Preszinaptikusan gátolja a neurotranszmitterek, köztük a gerjesztő aminosavak Glu és aszpartát felszabadulását. Posztszinaptikusan csökkenti az idegsejtek ingerlékenységét, mint más görcsoldó nátriumcsatorna-blokkolók. A nátrium-vezetőképesség gátlásán kívül az LTG csökkentheti a nagyfeszültségű aktivált kalciumáramokat. Az LTG széles spektrumú antiepileptikus szer. Kezdetben hasznosnak találták a terápia kiegészítéseként részleges rohamok és GTC-k refrakter eseteiben, most már hatékony monoterápiát is mutattak.

• Oxkarbazin: Az oxkarbazepin (OXC) viszonylag új AED, szerkezetében szorosan kapcsolódik a CBZ-hez a dibenzazepin mag 10 és 11 pozíciójában a keto szubsztitúciók nem befolyásolják a gyógyszer terápiás profilját a CBZ-hez képest, de megváltozott biotranszformációt és jobb tolerálhatóságot eredményeznek. A CBZ-hez és a PHT-hez hasonlóan az OXC gátolja a feszültségfüggő gyors nátriumcsatornákat. Különösen a frekvenciafüggő hatása különleges jelentőséget tulajdonít az anyagnak a rohamokban. Sőt, ellentétben a CBZ – vel; az OXC kedvező hatással van a káliumcsatornákra, a kalciumcsatornákra is.

• etoszuximid: az Etoszuximidot (ESM) a generalizált absence rohamok kezelésére alkalmazták. Az ESM legkiemelkedőbb hatása a PTZ által kiváltott klónusos rohamok antagonizmusa olyan dózisokban, amelyek nem eredményeznek más diszkrenálható hatást. Úgy tűnik, hogy az elsődleges hatást a thalamocorticalis rendszerre gyakorolják, amely részt vesz a hiányzási rohamok kialakulásában. Az EKG hiányában rohamok mutat jellemzői kétoldalúan szinkron 3Hz tüske és hullám ritmus által generált oszcilláció impulzusok között thalamus és neocortex keresztül reverberatory szinaptikus kapcsolatok. A thalamikus neuronok kiemelkedő ‘ t ‘ (tranziens) áramot mutatnak, amely alacsony küszöbértékű Ca2 + áram (a Ca2+ T típusú Ca2+ csatornákon keresztüli befelé áramlása miatt), amely pacemakerként működik és felerősíti az ismétlődő tüskéket.

• Zonasamid: a Zonasamid (ZNS) egy szulfonamid oldalláncú benzizoxazol. A ZNS fő hatásai a nátriumcsatornák blokkolása, a feszültségfüggő T-típusú kalciumáramok csökkentése, valamint a Glu által kiváltott szinaptikus gerjesztés csökkenése. Blokkolja az alacsony küszöbértékű T-típusú CA-t IS2 + áramok, amelyek magyarázhatják annak hiányellenes hatásait. A ZNS gátolja a szén-anhidrázt is, bár úgy gondolják, hogy ez a hatás túl gyenge ahhoz, hogy hozzájáruljon epilepszia elleni hatásához.

Az y-amino-vajsav potenciálása epilepszia elleni gyógyszerekkel 26, 27, 28:

• fenobarbitál: A fenobarbiton (PB) volt az első hatékony antiepileptikum, amelyet 1912-ben vezettek be. A PB-t még mindig gyakran írják fel világszerte epilepsziára, bár kognitív és viselkedési mellékhatásai korlátozták használatát, különösen a fejlett világban. A PB hatásmechanizmusa a GABAA receptor alloszterikus aktiválásának köszönhető, ami a CL – csatorna nyitásának időtartamának növekedéséhez vezet, anélkül, hogy befolyásolná a nyitás gyakoriságát vagy a csatorna vezetőképességét. A barbiturát hatásának további mechanizmusairól számoltak be, beleértve a nagyfeszültségű aktivált Ca2+ csatornák blokkolását és a glutamát AMPA/kainát altípusára gyakorolt gátló hatást.

• benzodiazepinek: jelenleg számos BZD-t forgalmaznak a világon. A leggyakrabban használt AED-ek a Diazepam, a Lorazepam, a Klobazam és a klonazepam. Ezek az antiepileptikus BZD-k hatásosak a részleges és idiopátiás generalizált epilepsziákban, valamint az akut epilepsziákban. A BZD-k kötődnek a GABAA receptor CL-alegységéhez, ezekkel kötődve a receptor aktiválódását eredményezi, ami a CL – csatorna nyitásának gyakoriságának növekedéséhez vezet anélkül, hogy befolyásolná az időtartamot vagy a csatorna vezetőképességét.

a BZD-k nem képesek közvetlenül aktiválni a GABAA receptort GABA hiányában, mint a barbiturátokban. A GABAerg gátlás fokozódása a thalamusban a T-típusú Ca2+ csatornák inaktiválódását eredményezheti, erős alacsony küszöbértékű burstot kiváltva, és fokozva a thalamocorticalis ritmus kialakulását, amely a távolléti rohamokra jellemző.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) lett az első az új generációs AED-ek, hogy engedélyezett az Egyesült Királyságban. Kezdetben kiegészítő terápiaként hagyták jóvá részleges rohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül. Ez a GABA-transzamináz inhibitora, az enzim, amely lebontja a GABA-t. Az antikonvulzív hatás oka lehet a szinaptikus GABA koncentráció növekedése. Elnyomja a maximális elektrosokkot és a felgyújtott rohamokat, és sok refrakter epilepsziában szenvedő betegnél hatékony, különösen részleges rohamok általánosítással vagy anélkül.

• Tiagabin: a Tiagabin (TGB) egy új AED, amelyet nemrégiben széles körben engedélyeztek részleges rohamok kiegészítő kezelésére másodlagos általánosítással vagy anélkül. A TGB gátolja a GABA felvételét a szinaptoszomális membránokba, neuronokba és gliasejtekbe. Nagyobb affinitása van (2,5-szeres) a glia iránt, mint az idegsejtek felvételéhez. A TGB szelektív hatással van a GAT-1 GABA transzporterre, kevés vagy semmilyen aktivitással a GAT-2, GAT-3 vagy BGT-1 készülékeken.A TGB fokozza a GABA által közvetített neuronális gátlást a GABA transzporter Gat 1 gátlásával, amely eltávolítja a szinaptikusan felszabaduló GABA-t az idegsejtekbe és a gliasejtekbe. A maximális elektrosokk és a fellángolt rohamok elnyomódnak.

antiepileptikumok több hatásmechanizmussal:

• Nátrium-valproát: elágazó láncú alifás karbonsav, széles spektrumú görcsoldó hatással. Hatásosabb a PTZ rohamok blokkolásában. Úgy tűnik, hogy a valproát többféle mechanizmussal hat: a) A Na+ csatorna inaktiválásának Fenitoinszerű frekvenciafüggő megnyúlása, b) a ca2+ által közvetített ‘T’ áram gyenge csillapítása, c) a GABA inhibitorok felszabadulásának fokozása a lebomlás gátlásával, valamint valószínűleg a glutaminsav szintézisének növelésével. A legpontosabb antiepileptikumok hatását továbbra is véglegesen meg kell határozni. A VPA blokkolhatja a T-típusú Ca2 + csatornákat is az ESM esetében jelentett lo-hoz hasonló módon. Egy ilyen hatás megmagyarázná hatékonyságát az Általános hiányzási rohamok ellen. A VPA-val megfigyelt T-típusú Ca2+ áramok csökkenése azonban patkány primer afferens neuronjaiban szerény, és viszonylag magas gyógyszerkoncentrációt igényel.

• Gabapentin: a Gabapentin (GBP) egy új vegyület, amely szerkezetileg rokon a GABA-val, amely hatékony a részleges rohamok kiegészítő kezelésében, másodlagos általánosítással vagy anélkül. Ez a lipofil GABA származék átjut az agyba, és fokozza a GABA felszabadulását, de nem működik agonistaként a GABAA receptoron. A gabapentint a diabéteszes neuropátia okozta fájdalom első ine gyógyszerének tekintik, és a terápiás utáni neuralgiának van némi profilaktikus hatása a migrénben is. A GBP hatásmechanizmusának azonosítására tett korai erőfeszítések az L-aminosav transzportrendszerrel való kölcsönhatásra utaltak, ami számos aminosav, köztük az L-leucin, az L-valin és az L-fenilalanin citoszolos és extracelluláris koncentrációjának megváltozását eredményezte.

• felbamát: a felbamát (FBM) egy dikromát, amelyet a food and Drug Administration jóváhagyott részleges rohamok esetén. Úgy gondolják, hogy az FBM az első hatékony AED, amelynek közvetlen hatása van a glutamát receptor NMDA altípusára. Gátolja az NMDA / glicin által stimulált növekedést az intracelluláris Ca-ban2+, csökkenti az NMDA által a harántcsíkolt neuronokra történő alkalmazás által kiváltott befelé irányuló áramokat, és blokkolja az NMDA receptor által közvetített excitáló posztszinaptikus potenciált.Jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy az FBM kölcsönhatásba lép a sztrichnin-érzéketlen glicin felismerési hely az NMDA receptor komplexen.Az FBM gátolja a nagy affinitású glicin-antagonisták kötődését ezen a helyen, és görcsoldó hatását számos kísérleti modellben a glicin és a szintetikus glicin-hely vegyületek blokkolják.

• topiramát: topiramát (TPM) a szulfamátszármazék aktív a parciális és generalizált rohamok ellen emberben. A TPM egy újonnan kifejlesztett görcsoldó anyag, amelyet 1998 óta engedélyeztek. Ezt egy komplex hatásmechanizmus jellemzi. A TPM széles hatásspektrummal rendelkezik, modulálja a feszültség által aktivált nátriumcsatornákat és a kation beáramlását az AMPA és a KA receptor csatornákon keresztül. További hatásmechanizmusok a GABAA receptor által közvetített áramok potencírozása és a karboanhidráz izoenzimek gátlása. A TPM gátolja a szén-dioxid-anhidrázt is, bár a ZNS-hez hasonlóan úgy gondolják, hogy ez a hatás nem járul hozzá epilepszia elleni hatásához.

antiepileptikumok ismeretlen hatásmechanizmusokkal 28, 29, 30:

• levetiracetám: a levetiracetám (LEV) újonnan kifejlesztett antikonvulzív szer, amelyet klinikai alkalmazásra engedélyeztek. A LEV egy pirolidin, a piracetám etil-analógjának s-enantiomerje, amely időseknél széles körben alkalmazott nootrop szer. Beszámoltak arról, hogy az SV2A szinaptikus vezikulumfehérje, amelynek tömege körülbelül 90 kDa, a specifikus LEV kötési hely. Ez arra utal, hogy a LEV és a LEV származékok kötési affinitása és görcsrohamok elleni potenciálja közötti erős korrelációval együtt a LEV az SV2A exocitolikus funkciójának modulálásával fejti ki hatását. Így a LEV esetleg fokozza a gátló neurotranszmitter felszabadulását. A LEV preszinaptikus hatásmechanizmussal rendelkezik, amely különbözik a többi AED-től. A LEV és az LTG képes volt csökkenteni mind a PDSs amplitúdóját, mind időtartamát, valamint az intracelluláris Ca2+ egyidejű emelkedését koncentrációfüggő módon. Magas koncentrációban, a terápiás jelentőségen túl, a Lev a csúcs amplitúdójának kis csökkenését és a GABA-kapu áramok bomlási fázisának meghosszabbodását indukálta. Más kísérleti munkák azt mutatták, hogy sem az alapvető sejtfunkciókat, sem a normál neurotranszmissziókat nem változtatja meg ez az anyag 31.

következtetés: a meghatározás szerint az epilepsziák a rendellenességek csoportja. Azonnali szükség van az egyes AED-k hatásmechanizmusának teljes megértésére külön-külön a rohamok útfiziológiájának megértése és az epilepsziák jobb kezelése érdekében. Az értékelt adatokon alapuló, jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékok alapján megállapítható, hogy GBP, LEV, LTG. Az OXC, a PGB, a TPM, a TGB és a ZNS megfelelőnek bizonyult a refrakter parciális rohamok kiegészítő kezelésére. Felnőtteknél GBP, Lev, LTG, OXC és TPM is alkalmazható a refrakter parciális rohamok kezelésére gyermekeknél.

a görcsoldó gyógyszerek hatásmechanizmusa a posztszinaptikus GABA receptorokon barbiturát, benzodiazepinek, Vigabatrin, Nátrium-valproát, Gabapentin, Tiagabin, vagy a feszültségérzékeny ioncsatornákra gyakorolt hatás gátlása révén fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, topiramát, zoniszamid, vagy a ‘T’ típusú kalciumáram gátlása révén etoszuximid, Trimethadion és nátrium-valproát. Az epilepsziák kezelésének jövője az egyes gyógyszerek hatásmechanizmusára és a betegre összpontosul.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., GABA felvétel gátlók és prodrugjaik antikonvulzív hatása központi vagy szisztémás alkalmazást követően. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonisták mint antiepileptikumok. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., GABAerg mechanizmus az epilepszia patogenezisében és kezelésében. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., antiepileptikumok: farmakológiai mechanizmusok és klinikai hatékonyság az ígéretes fejlődési stádiumú vegyületek figyelembevételével. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holland K. D., McKeon A. C., Canney D. J., Covey D. F., Ferrendelli J. A., A GABA-mimetikus és Gaba-moduláló szerek relatív antikonvulzív hatásai. Epilepszia 1992, 33, 981-986.
6. Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., a pharmacology ci-966, egy erős GABA felvétel gátló, in vivo és kísérleti állatokban. Kábítószer Dev Re 1990, 21, 195-215.,
7. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E et al., A Tiagabin, egy új, erős és szelektív GABA felvételi inhibitor jellemzése. Eur J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
8. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., gerjesztő amino antagonisták antikonvulzív hatása. Tudomány 1982, 216, 899-901.
9. Leander J. D., Rathbun R. C., Zimmerman D. M., a fenciklidinszerű gyógyszerek görcsoldó hatásai: kapcsolat t N-metil-D-aszparaginsav antagonizmus. Brain Res 1988, 454, 368-372.
10. Meldrum B., izgató aminosavak epilepsziában és potenciális új terápiákban. Epilepszia Res 1992, 12, 189-196.
11. Rogawski M. az NMDA receptor, az NMDA antagonisták és az epilepszia terápia. Drogok 1992 44, 279-292.
12. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, egy randomizált. Topiramát Placebo-kontrollos vizsgálata primer generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokban. Topiramát YTC vizsgálati csoport. Neurológia, 1999, 51, 1162-1165.
13. Barchi, L., ioncsatornák mutációk érintő izom és az agy. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
14. Catterall, W. a feszültséggel kötött nátriumcsatornák Acelluláris és molekuláris biológiája. Physiol Rev.1992, 72, S15-S48
15. Porter, R. J., & Rogawski, ma, új antiepileptikumok: a szerendipitástól a racionális felfedezésig. Epilepszia 1992, 33 (1). S1-S6.
16. Dolphin, A. C., Feszültségfüggő kalciumcsatornák és modulációjuk neurotranszmitter és G fehérjék által. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
17. Yamaguchi, S., & Rogawski, ma, antikonvulzív gyógyszerek hatása a 4-aminopiridin által kiváltott rohamokra egerekben. Epilepszia Res 1992, 11, 9-16.
18. loscher, W. valproát: Farmakodinámiás tulajdonságainak és hatásmechanizmusainak újraértékelése. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
19. Rabow, L. E., Russek, S. J., & Farb, D. H., az ionáramoktól a genomikai elemzésig: a GABAA receptor kutatásának legújabb fejleményei. Synapse 1995, 21, 189-274.
20. Meldrum, bs, glutamát mint neurotranszmitter az agyban: a fiziológia és a patológia áttekintése. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015S.
21. Brodie, M, J., & Dichter, ma, epilepszia elleni gyógyszerek. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
22. Rho, J. M., & Sankar, R., az antiepileptikus gyógyszerhatás farmakológiai alapja, Epilepsia 1999, 40, 1471-1483.
23. Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ‘ s medical publishers (P) Ltd. 6. Kiadás, 406-409.
24. Schauf, C. L. A zoniszamid fokozza, lassú nátrium-inaktiváció a MyxicoJa – ban. Brain Res 1987, 413, 185-189.
25. Davies, J. A., az antiepileptikumok hatásmechanizmusai. Lefoglalások 1995, 4267-272.
26. Dichter, M. A., & A Brodie, M. J., új antiepileptikumok. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
27. tanulmány, R. E, & Barker, J. L., Diazepam és (-)-pentobarbitál: a fluktuációs elemzés különböző mechanizmusokat tár fel az y-amino-vajsav válaszok potencírozására a tenyésztett központi neuronokban. 1981, 78, 7180-7184.
28. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
29. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
30. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
31. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G., & Calabresi, P. a felbamát elektrofiziológiai hatása patkány striatális neuronokra. Eur J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.