Dyslipidemia: jelenlegi terápiák és kezelési irányelvek

a szív-és érrendszeri betegségek az amerikai felnőttek több mint egyharmadát érintik, és az Egyesült Államokban és világszerte a halálozás vezető oka.1 A 20 év felettieknek csak 4,5% – A felel meg a kardiovaszkuláris egészség hét mutatójának ideális szintjének, beleértve a koleszterinszintet is.1 A módosítható kockázati tényezők közül, beleértve a dohányzást, a magas vérnyomást, a cukorbetegséget és az elhízást, a dyslipidemia a legerősebben összefügg a miokardiális infarktussal (MI).1,2 számos epidemiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a kardiovaszkuláris kockázat jelentősen növekszik az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDLC) növekedésével.3,4 a koleszterinszint-csökkentő terápiák elsődlegesen felelősek a szívkoszorúér-betegség okozta halálesetek csökkentéséért az Egyesült Államokban az elmúlt néhány évtizedben, és egyértelmű összefüggés van az LDL-C-csökkentő terápiák és a szív-és érrendszeri betegségek jobb globális eredményei között.5-8 a diszlipidémia kezelése továbbra is a szív-és érrendszeri betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésének sarokköve, és a közelmúltbeli és folyamatban lévő tanulmányok fő fókusza.

ebben a cikkben áttekintjük a diszlipidémia életmódra és farmakológiai terápiáira vonatkozó bizonyítékokat, és összefoglaljuk és összehasonlítjuk a koleszterinszint-csökkentő terápiákra vonatkozó jelenlegi főbb társadalmi irányelveket a szív-és érrendszeri betegségek elsődleges és másodlagos megelőzésére, különös tekintettel az LDL-C-csökkentő terápiák megfelelő kiválasztására vonatkozó ajánlásokra elsődleges megelőzés.

Ez az áttekintés a PubMed-ben 1980 és 2016 között megjelent cikkek irodalmi keresésén alapul, a következő kifejezések kombinációival: koleszterin, hiperlipidémia, diszlipidémia, szív-és érrendszeri betegség, érelmeszesedés, koszorúér-betegség, kezelés. A kapott kiadványokon belüli referenciákat is felülvizsgálták.

kezelési stratégiák

Életmódmódosítások

az Életmódmódosítások kimutatták, hogy csökkentik a szérum koleszterinszintet, a legjelentősebb előnyökkel jár az étrend és a fogyás. A koleszterinszint javítására szolgáló étrendi stratégiák közé tartozik a koleszterinbevitel csökkentése <200 mg naponta és a teljes zsírbevitel csökkentése <a teljes kalóriabevitel 20% – ára. Ezenkívül az étrendi oldható rost, a fitoszterol-észterek, a szója-izoflavonok és a diófélék felvétele kimutatták, hogy a legtöbb esetben 5-10 mg/dL-rel csökkenti az LDL-C-t.8 a fizikai aktivitás nem csökkenti az LDL-C-t a fogyástól függetlenül, de kimutatták, hogy más mechanizmusok révén javítja a szív-és érrendszeri egészséget, és a fogyás sarokköve. Összességében a fogyás, az étrendi koleszterin és a zsírbevitel csökkentése révén az LDL-C körülbelül 10-15% – kal csökkenthető.9

sztatinok

a sztatinok az emelkedett LDL-C szint kezelésének sarokkövei, és a leggyakrabban felírt farmakológiai ágensek, amelyeket az LDL-C csökkentésére használnak.a sztatin gyógyszerek gátolják a hidroxi-metil-glutaril-CoA reduktázt, a koleszterin termelésének sebességkorlátozó enzimét, ami az intrahepatikus koleszterin csökkenéséhez, a máj LDL-receptorainak szabályozásához és a máj LDL-felvételének fokozásához vezet, ezáltal csökkentve a szérum LDL-t. Számos tanulmány értékelte a sztatinok hatékonyságát a szív-és érrendszeri betegségek primer és szekunder megelőzésében (1.táblázat).10-21 egy meta-analízis sztatin vizsgálatok primer prevenció alacsony kockázatú betegek kiindulási LDL-C szintje 100-160 mg/dL megállapította, hogy a sztatinok, a 39 mg/dL csökkenése LDL-C társult 38% relatív kockázat csökkenése nem halálos MI, koszorúér revaszkularizáció, stroke, vagy koszorúér halál, valamint a 10% relatív kockázat csökkenése minden okból mortalitás.21 továbbá kimutatták, hogy a magas intenzitású sztatin terápiák, amelyek meghatározása szerint az LDL-C 50%-os csökkenésével járnak, az LDL-C további csökkenésével, valamint a nem halálos kimenetelű MI, coronaria revaszkularizáció, stroke vagy koszorúér-halál relatív kockázatcsökkenésének körülbelül 15% – os növekedésével járnak.21

Megnyitás új lapon
nyitott ppt

a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nagyobb a kardiovaszkuláris betegségek kockázata, mint a diabetes mellitus nélküli betegeknél; pontosabban, a diabetes mellitus előzetes MI hiányában a szívkoszorúér-betegség hasonló kockázatát hordozza magában, mint a diabetes mellitus nélküli korábbi MI.22-24 ezenkívül a diabetes mellitusban szenvedő betegek a kardiovaszkuláris események csökkenését tapasztalják sztatin-kezelés hasonló az ismert szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél cukorbetegség nélkül.10,12 ezen okok miatt a diabetes mellitus a szívkoszorúér-betegséggel egyenértékűnek tekinthető a cardiovascularis kockázat és a sztatin-kezelésre vonatkozó irányelvek tekintetében, amint azt az alábbiakban tárgyaljuk.

a sztatinok jól dokumentált előnyei ellenére a betegek terápiához való ragaszkodását gyakran megkérdőjelezik káros hatások. A sztatinokkal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatás a myalgia; azonban a sztatinoknak tulajdonított myalgia előfordulási gyakoriságát gyakran túlbecsülik a korábbi megfigyelési adatok alapján,és a placebo-kontrollos vizsgálatok a myalgia közel azonos arányát mutatták a sztatin és a placebo csoportokban.25-28 súlyosabb hatások, mint például a rabdomiolízis, sokkal ritkábban fordulnak elő, előfordulási gyakorisága körülbelül 0,04 %.29 a reverzibilis transzaminitis körülbelül 0-ban fordul elő.A betegek 4% – a.29 fontos, hogy a sztatinokkal összefüggő újonnan kialakuló cukorbetegség kockázata is kismértékű és dózisfüggő növekedést mutat.30 a kockázat körülbelül 9% – nak tűnik, és nagyobb dózisokkal növekszik.31

nem sztatin terápiák

a sztatinok mellett számos más farmakológiai terápiát is tanulmányoztak a dyslipidaemia kezelésére. A kolesztiramin, egy epesavkötő szer volt az első vizsgált gyógyszer, amely bizonyította az LDL-C-szint jelentős csökkentésének képességét, az LDL-C-szint körülbelül 12% – os csökkenésével és az MI vagy a cardiovascularis halálozás relatív kockázatának 19% – os csökkenésével a placebóval összehasonlítva.32 a székrekedés és a gyomor-bélrendszeri zavarok káros hatásai miatt a kolesztiramin azoknak van fenntartva, akik sztatin intoleranciában szenvednek, vagy nem reagálnak a foltterápiára. Az LDL-C és a cardiovascularis események csökkentésének potenciális additív előnyét sztatinok és kolesztiramin egyidejű alkalmazása esetén prospektív módon nem értékelték.

A Niacin (nikotinsav) csökkenti az LDL-C szintet azáltal, hogy gátolja a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (VLDL-C) hepatikus termelését, és növeli a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintjét azáltal, hogy csökkenti a lipidek clearance-ét és a lipidek VLDL-C-be történő átvitelét. A sztatinok alkalmazása előtt a niacint placebóval összevetve értékelték, és hatásosnak találták az összkoleszterinszint csökkentésében, valamint a nem halálos kimenetelű MI és esetleg mortalitás incidenciájának csökkentésében.33 ennek ellenére a niacin statin terápiához való hozzáadását értékelő klinikai vizsgálatok kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél nem találtak további klinikai előnyöket, hanem a nemkívánatos események növekedését.34,35

az ezetimib csökkenti az étrendi és epe koleszterin felszívódását azáltal, hogy gátolja a bél-és máj Niemann-Pick C1-szerű 1 fehérjét, ezáltal csökkenti az összkoleszterin-és LDL-C-szintet. Az ezetimibet a placebóval sztatinok hiányában összehasonlító korai vizsgálatok azt találták, hogy az ezetimib körülbelül 15-20%-kal csökkenti az LDL-C-t.36,37 egy nemrégiben végzett nagy klinikai vizsgálat, amely az ezetimib sztatinokhoz való hozzáadását értékelte korábbi akut coronaria szindrómában szenvedő betegeknél, az LDL-C szint körülbelül 24% – os csökkenését és a kardiovaszkuláris halálozás, a súlyos koszorúér-események vagy a nem halálos stroke relatív kockázatának 6,4% – os csökkenését mutatta 7 év elteltével.38

PCSK9 inhibitorok

Proprotein konvertáz szubtilizin / Kexin 9-es típus (PCSK9) volt az LDL-C csökkentésére irányuló legújabb kutatások középpontjában. A PCSK9 az LDL receptorok lebontásával hat, ezáltal csökkentve az LDL májfelvételét.39 a PCSK9 gátlása az LDL-receptorok csökkent lebontásához, az LDL fokozott hepatikus felvételéhez és a szérum LDL-szint csökkenéséhez vezet.40 vizsgálat kimutatta, hogy a PCSK9 funkcióvesztéses mutációi alacsonyabb LDL-C szinttel és a cardiovascularis kockázat csökkenésével járnak.39 ezenkívül úgy tűnik, hogy a PCSK9 elősegíti a gyulladást és az endothel diszfunkciót, ami gyorsított atherosclerosishoz vezet, ami arra utal, hogy a PCSK9 gátlás javíthatja a kardiovaszkuláris eredményeket az LDL-C csökkentésétől eltérő mechanizmusok révén.41

két PCSK9 inhibitor vizsgálatának eredményeit nemrégiben tették közzé. Egy placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben alirokumabot alkalmaztak magas kockázatú, sztatin-kezelésben részesülő betegeknél, megállapították, hogy az LDL-C szintje 62% – kal jelentősen csökkent, a nagyobb cardiovascularis események 48% – kal csökkentek.42,43 az evolokumabot placebóval is vizsgálták, és hasonló eredményeket mutattak; az LDL-C 61% – kal, a nagyobb cardiovascularis események 53% – kal csökkentek.44,45 további nagy, multicentrikus klinikai vizsgálatok folynak mind az alirokumabot, mind az evolokumabot értékelve.42,46 mindkét PCSK9-inhibitor esetében a mellékhatások összesített aránya hasonló volt a placebóhoz képest.47 Az amerikai Food and Drug Administration jóváhagyta mindkét PCSK9 inhibitorok kiegészítéseként diéta és maximálisan tolerálható sztatin terápia felnőttek atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség vagy familiáris hypercholesterinaemia, akik további LDL-C csökkentést igényelnek.

új szerek

a PSCK9 inhibitorokon kívül számos más új terápia létezik az LDL csökkentésére jelenleg vizsgálják. Az egyik farmakológiai terápia a koleszterin-észter transzfer fehérjét (cetp) célozza meg, amely általában megkönnyíti a koleszterin-észterek és trigliceridek HDL-ből lipoproteinekbe történő átvitelét. Kimutatták, hogy a CETP-gátlás a HDL-szint emelkedéséhez, valamint az LDL-C-és lipoprotein(a) – szint csökkenéséhez vezet.8 A Cetp-gátlókkal végzett korai vizsgálatok nem mutattak semmilyen klinikai előnyt, míg a cetp-gátló anacetapib egyik vizsgálata jelenleg folyamatban van.48

a diszlipidémia kezelésére vonatkozó főbb irányelveket több különböző nemzeti és nemzetközi orvosi társaság tette közzé, beleértve az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) és az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS), valamint az American College of Cardiology (ACC) és az American Heart Association (AHA) közös irányelveit (1.ábra).49 Az európai irányelvek a betegeket a kockázati tényezők alapján négy kategóriába sorolják, és a szisztémás koszorúér-kockázat becslését (SCORE) használják 10 év alatt annak érdekében, hogy meghatározzák az LDL-C célokat a farmakológiai terápia megkezdésére. Alacsony kockázatú betegeknél, akiknek pontszáma <1 %, az ajánlott LDL-C cél <100 mg/dL, de a farmakológiai terápia csak akkor ajánlott, ha az LDL-C továbbra is >190 mg/dl az életmódbeli beavatkozások ellenére. A közepes kockázatú betegek 1-5% – os pontszámmal rendelkeznek, és ezeknél a betegeknél meg kell fontolni a farmakológiai terápiát, ha az LDL-C >100 mg/dL az életmód módosítása ellenére. Magas kockázatú betegek azok, akiknek pontszáma 5-10 %, vagy bizonyos jelentős kockázati tényezőkkel, például családi hiperkoleszterinémiával vagy súlyos magas vérnyomással rendelkeznek. Ezeknél a betegeknél az irányelvek azt javasolják, hogy az LDL-C >100 mg/dL-ben szenvedő betegek esetében a farmakológiai terápiát egészítsék ki az életmód módosításával, és fontolják meg az LDL-C <100 mg/dl-ben szenvedő betegek farmakológiai terápiáját. A nagyon magas kockázatú betegeket dokumentált kardiovaszkuláris betegségben, 2-es típusú diabetes mellitusban, 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek határozzák meg szervkárosodás, közepesen súlyos vagy súlyos krónikus vesebetegség, vagy pontszám >10 %. Ezekben a betegekben az életmód módosítása mellett farmakológiai terápia ajánlott minden LDL-C >70 mg/dL-es beteg számára, és még azoknál is mérlegelni kell, akiknél az LDL-C Ezen szint alatt van.

Megnyitás új lapon
open ppt

az ACC/AHA irányelveket utoljára 2013-ban frissítették, számos jelentős különbséggel összehasonlítva korábbi iterációjukkal és a 2011-es ESC/ EAS irányelvekkel.50 ezek az irányelvek a koleszterinszint-csökkentő kezelés fix dózisú megközelítésére összpontosítanak, amelyben a sztatin-terápiát már nem titrálják az LDL-célok elérése érdekében. Ez a frissítés egy új összesített kohorsz-egyenletet is bevezetett, amely magában foglalja az életkorot, a nemet, a dohányzást, a vérnyomást, az összkoleszterint, a vesefunkciót, valamint a cukorbetegség jelenlétét vagy hiányát, a bal kamrai hipertrófiát, valamint a korábbi MI-t vagy stroke-ot, az atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) kialakulásának becsült kockázatának kiszámításakor 10 év alatt. Az irányelvek fix dózisú, nagy intenzitású sztatin terápiát javasolnak, amely >50%-os LDL-C csökkenést eredményez a betegek három széles csoportjában: 1) dokumentált ASCVD 21-75 éves kor között; 2) LDL-C >190 mg/dl és életkor 21 év; és 3) LDL-C 70-189 mg/dl, 40-75 éves kor, diabetes mellitus és 10 éves ASCVD kockázat 7,5 %. Közepes intenzitású sztatin terápia az LDL-C 30-50% – os csökkentésével a következő betegcsoportok számára ajánlott: 1) dokumentált ASCVD és életkor > 75 év; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, 40-75 éves kor, diabetes mellitus és 10 éves ASCVD kockázat < 7,5 %; és 3) LDL-C 70-189 mg/dL, 40-75 éves kor és 10 éves ASCVD kockázat 7,5 %. Az ESC/EAS irányelvekhez hasonlóan az ACC / AHA életmódmódosítási stratégiákat javasol minden beteg számára, valamint a nem sztatin farmakológiai terápiák szelektív alkalmazását a sztatin terápia kiegészítéseként.

a frissített 2013-as ACC/AHA Irányelvek két jelentős változást tartalmaztak az előző iterációkhoz képest. Az első a korábban ajánlott stratégia elhagyása a sztatin adagolásának titrálására az LDL-C célok elérése érdekében. A diszlipidémia terápia a betegek kockázati profilján alapul, rögzített, magas vagy közepes intenzitású sztatinokkal jobban összhangban van a klinikai vizsgálatok többségével, amelyek a sztatin terápia hatékonyságát fix dózisok alkalmazásával tesztelték. Ennek a stratégiának az egyik lehetséges fő előnye a sztatin aluldózisának és az LDL-C alulkezelésének elkerülése, ami nagyobb valószínűséggel fordulhat elő, ha a klinikusokat arra ösztönzik, hogy csökkentsék a sztatin adagolását, ha És amikor elérik a cél LDL-C-t.51 az ACC / AHA iránymutatások most már kevésbé gyakori rutinszerű LDL-C monitorozást is javasolnak, ami nagyobb nehézséget okozhat a tapadás sikerének azonosításában, és nagyobb bizonytalanságot hagy maga után azzal kapcsolatban, hogy mikor és mikor kell nem sztatin terápiát alkalmazni az LDL-C csökkentésének javítása érdekében.52 a második figyelemre méltó változás a 10 éves ASCVD-kockázat becslésére szolgáló új összevont kohorsz-egyenlet bevezetése. Ez a kockázatbecslő alacsonyabb küszöböt biztosít az elsődleges megelőzés terápiájának megkezdéséhez, összehasonlítva a korábbi irányelvekkel. A 7.A terápia 5%-os 10 éves küszöbértéke, amely 40-75 éves, 70-189 mg/dL LDL-C-vel rendelkező betegek esetében fix dózisú, közepes intenzitású sztatinra vonatkozó ajánlást tartalmaz, 2,5%-os Európai pontszámnak felel meg, amelynél a gyógyszeres kezelés megfontolható LDL-C >100 mg/dL, de nem szigorúan ajánlott.53

Ez a paradigmaváltás az elsődleges prevenció megközelítésében és a lényegesen nagyobb számú beteg kezelésére vonatkozó ajánlásban jelentős nyilvánosságot és kritikát váltott ki. Néhány közelmúltbeli tanulmány szerint ez a stratégia költséghatékony módszer a lakosság egészségének javítására.53-56 egy tanulmány értékelte a rák Európai prospektív vizsgálatát (EPIC)-Norfolk populáció az ACC/AHA Irányelvek népesség egészségére gyakorolt hatásának felmérése érdekében.53 a szerzők azt találták, hogy az új ACC/AHA Irányelvek akár 65% – kal több személyt kezelnének sztatinokkal az elsődleges megelőzés érdekében, és enyhén túlbecsülnék az ASCVD előfordulását 10 év alatt (2.ábra). A szerzők nem találtak jelentős előnyt az ACC / AHA összevont kohorsz egyenletből a pontszámhoz képest az EPICNorfolk populációban.

összességében az ACC / AHA irányelvek azt javasolják, hogy az elsődleges megelőzés érdekében fokozott számú személyt kezeljenek, és minden magasabb sztatin dózisú beteget kezeljenek, míg az ESC/EAS Irányelvek kevésbé konzervatív megközelítést alkalmaznak az elsődleges megelőzésre, és általában alacsonyabb sztatin dózisokat javasolnak, az LDL-C szintre titrálva. Az ACC / AHA kockázati kalkulátort nem értékelték prospektív módon, és úgy tűnik, hogy túlbecsüli a kardiovaszkuláris kockázatot, különösen egyes etnikai populációkban.

megközelítésünk a betegek kiválasztására

tekintettel az AHA/ACC és az ESC/EAS Irányelvek közötti jelentős különbségekre, a klinikusok ma kihívásokkal szembesülnek a megfelelő egyének kiválasztásával kapcsolatban sztatinokkal kezelni a szív-és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére. Az AHA/ACC iránymutatások elfogadása a kezelt személyek számának jelentős növekedését eredményezi, és jelentősen csökkenti az átlagos LDL-C szintet. Ennek a megközelítésnek a hosszú távú költsége azonban jelenleg nem ismert. Tekintettel a szív-és érrendszeri betegségek terhére, valamint a kardiovaszkuláris morbiditás és halálozás csökkentésének óriási sikerére az elmúlt évtizedekben az LDL-csökkentő terápiákkal, támogatjuk a betegek kockázatalapú értékelését, beleértve a 2013-as AHA/ACC Irányelvek alapját, valamint a terápiával kapcsolatos személyre szabott betegalapú megbeszélést. Ezeket az irányelveket keretként tekintjük arra, hogy mikor kell fontolóra venni a terápiát, azonosítani azokat a betegeket, akiknél a sztatin terápia korábbi megkezdése előnyös lehet, és azonosítani azokat, akik részesülhetnek a sztatinok nagyobb dózisaiban, például a magas kockázatú cukorbetegek. Azoknál a betegeknél, akiknek nincs ismert diabetes mellitusuk vagy ASCVD-jük, akiknek 10 éves kockázati pontszáma van, ami indokolná a terápiát, azonban széles körű kockázat-és haszon megbeszélést támogatunk annak érdekében, hogy közös döntést hozzunk a hosszú távú terápiáról, figyelembe véve a betegek preferenciáit és értékeit annak érdekében, hogy biztosítsuk a megfelelőséget és a lipidcsökkentő terápia potenciális előnyeit.

Open in new tab
Open ppt

következtetés

a kardiovaszkuláris betegség továbbra is a morbiditás és mortalitás első számú oka az Egyesült Államokban és világszerte, a diszlipidémia kezelése a leghatékonyabb módosítható cél a kardiovaszkuláris eredmények javítása érdekében. A sztatinok az LDLC-csökkentő terápia sarokkövei, míg a PCSK-9 inhibitorok már rendelkezésre állnak a maximálisan tolerálható sztatin terápia kiegészítésére heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában vagy klinikai atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegségben szenvedő felnőttek kezelésében, akiknek az LDL-C további csökkentésére van szükségük. Az új ACC/AHA kockázatkalkulátor pontossága és ennek a megközelítésnek a hosszú távú költségei jelenleg nem ismertek. Előre haladva hasznos lesz az összevont kohorsz egyenlet pontosságának prospektív validálása a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésében, valamint az eredmények tesztelése különböző etnikai és földrajzi populációkban. Jelenleg ezek az új irányelvek olyan keretként szolgálnak, amelyen belül a betegek értékelhetők, míg az egyéni kezelési döntéseknek mindig egyénre szabott betegközpontú megközelítést kell tartalmazniuk, figyelembe véve az egyéni kockázatokat, előnyöket és értékeket a legmegfelelőbb kezelési stratégia kiválasztásakor.