Enterobacter fertőzések kezelése & Management
antimikrobiális terápia javallt szinte minden Enterobacter fertőzések. Az empirikus terápia szempontjai közé tartozik az antibiotikumokkal szembeni potenciális rezisztencia, a fertőzés helye, az antibiotikum várható elérhető szöveti koncentrációja és az előre jelzett antibiotikum-káros hatások értékelése.
néhány kivételtől eltekintve az e kloákakomplex fertőzéseinek kezelésére használt antibiotikumok fő osztályai a béta-laktámok, a karbapenemek, a fluorokinolonok, az aminoglikozidok és a TMP-SMZ. Mivel a legtöbb Enterobacter faj vagy nagyon ellenálló sok szerrel szemben, vagy rezisztencia alakulhat ki az antimikrobiális terápia során, a megfelelő antimikrobiális szerek kiválasztása bonyolult. A fertőző betegségek és a mikrobiológia szakértőivel való konzultáció általában indokolt. 2006-ban Paterson jó áttekintést tett közzé a különféle Enterobacteriaceae közötti rezisztenciáról. Ritchie et al (2009) jó vitát tett közzé az ICU-ban tapasztalt fertőzés antibiotikum-választásáról.
az újabb lehetőségek közé tartozik a tigeciklin, az eravaciklin, a ceftazidim / avibaktám, a meropenem-vaborbaktám és a plazomicin.
a régebbi lehetőségek közé tartozhat a polimixin B vagy a kolisztin intravénás beadása, olyan gyógyszerek, amelyeket ritkán használnak, még nagy orvosi központokban is, és amelyekre nem állnak rendelkezésre standard érzékenységi kritériumok.
béta-laktámok
ritka kivételektől eltekintve az e cloacae komplex Fajok rezisztensek a szűk spektrumú penicillinekkel szemben, amelyek hagyományosan jó aktivitást mutatnak más Enterobacteriaceae-kkel, például E coli-val (pl. ampicillin, amoxicillin), valamint az első és második generációs cefalosporinokkal (pl. cefazolin, cefuroxim) szemben. Általában rezisztensek a cefamicinekre, például a cefoxitinre is. A harmadik generációs cefalosporinokkal (pl. ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim) és a kiterjesztett spektrumú penicillinekkel (pl. ticarcillin, azlocillin, piperacillin) szembeni kezdeti rezisztencia változó, de a kezelés során kialakulhat. A negyedik generációs cefalosporinok (pl. cefepime) aktivitása tisztességes, a karbapenemek aktivitása (pl. imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) kiváló. Azonban, rezisztenciáról számoltak be, még ezeknek az ágenseknek is.
a sermor-PROVENF rövidítéssel jelölt baktériumok (SER = Serratia, MOR = Morganella, Péld = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii a Citrobacter freundii esetében) hasonló, bár nem azonos kromoszómális béta-laktamáz génekkel rendelkeznek, amelyek indukálhatók. Enterobacter esetén az AmpC gén expresszióját elnyomják, de a derepressziót béta-laktámok indukálhatják. Ezen indukálható baktériumok közül a béta-laktamázok konstitutív hiperprodukciójával rendelkező mutánsok 105 és 108 közötti sebességgel léphetnek fel. Ezek a mutánsok rendkívül rezisztensek a legtöbb béta-laktám antibiotikummal szemben, és stabilan dereprimáltnak tekinthetők.
az AmpC béta-laktamázok az 1.funkcionális csoportba és a C molekuláris osztályba tartozó cefalosporinázok a béta-laktamázok Bush-Jacoby-Medeiros osztályozásában. A béta-laktamáz inhibitorok (például klavulánsav, tazobaktám, szulbaktám) nem gátolják őket. Az Ampicillin és az amoxicillin, az első és második generációs cefalosporinok, valamint a cefamicinek erős AmpC béta-laktamáz induktorok. Ezek a béta-laktamázok is gyorsan inaktiválják őket; így a rezisztencia in vitro könnyen dokumentálható, és in vivo gyorsan kialakulhat. Jacoby (2009) jó vitát tett közzé az AmpC béta-laktamázok feltörekvő fontosságáról.
a harmadik generációs cefalosporinok és a kiterjesztett spektrumú penicillinek, bár az AmpC béta-laktamázokra labilisak, gyenge induktorok. A rezisztenciát in vitro csak olyan baktériumokkal fejezik ki, amelyek stabil derepressziós állapotban vannak (béta-laktamázok mutáns hiperproducerei). Az orvosnak azonban meg kell értenie, hogy az in vitro vizsgálattal fogékonynak tekintett organizmusok rezisztenssé válhatnak a kezelés során a következő eseménysorozattal: (1) AmpC béta-laktamázok indukciója, (2) mutáció az indukált törzsek között, (3) az AmpC béta-laktamázok mutánsok általi hiperprodukciója (stabil derepressió), és (4) a rezisztens mutánsok kiválasztása (a vad típusú érzékeny organizmusok, amelyeket az antibiotikum elpusztít).
ismeretlen okok miatt a kiterjesztett spektrumú penicillinek kevésbé szelektívek, mint a harmadik generációs cefalosporinok. A terápián belüli rezisztencia jelenség kevésbé gyakori a karboxi, az ureido (például piperacillin) vagy az acilaminopenicillinek esetében. Ezt a jelenséget jól dokumentálták a tüdőgyulladás és a bakterémia kezelésének sikertelenségének okaként; azonban a jelenség ritka az UTI-k esetében.
a negyedik generációs cefalosporin cefepim viszonylag stabil az AmpC béta-laktamázok hatására; következésképpen mérsékelt aktivitást tart fenn az Enterobacter mutáns törzseivel szemben, hiperprodukálva az AmpC béta-laktamázokat.
a ceftazidim-avibaktámot eredetileg 2015-ben engedélyezték a komplikált intraabdominális fertőzések (cUTI) kezelésére metronidazollal és komplikált húgyúti fertőzések (cUTI) kezelésére, amelyek érzékeny organizmusok, köztük az E kloákák miatt következnek be. Ezt követően jóváhagyták a kórházban szerzett és lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladásra. 2019 márciusában jóváhagyták a 3 hónaposnál idősebb gyermekek cIAI-val (metronidazollal együtt adva) és cUTI-val történő kezelésére is. Ez az antibiotikum mind in vitro, mind in vivo aktivitást mutatott a multirezisztens e cloacae izolátumokkal szemben.
a ceftarolin, egy “ötödik generációs” cefalosporin, amely az S aureus és más staphylococcusok, köztük a meticillin-rezisztens izolátumok elleni aktivitással és rezisztencia potenciállal rendelkezik az E cloacae komplex izolátumokkal szemben, hasonlóan a harmadik generációs cefalosporinokéhoz. A ceftolozán-tazobaktám megbízható aktivitást mutatott csak a vad típusú e kloákák komplex izolátumaival szemben, de nem az ESBL vagy AmpC-túltermelő törzsekkel szemben. Ezért ezen antibiotikumok egyike sem tekinthető hasznosnak a súlyos Enterobacter fertőzések empirikus kezelésében.
a karbapenemek erős AmpC béta-laktamáz induktorok, de nagyon stabilak maradnak ezeknek a béta-laktamázoknak a hatására. Ennek következtében sem in vitro, sem in vivo nem tulajdonítható a karbapenemekkel szembeni rezisztencia az AmpC béta-laktamázoknak. Az Enterobacter fajok azonban más mechanizmusok révén rezisztenciát alakíthatnak ki a karbapenemekkel szemben. Az Új Delhi metallo-béta-laktamáz (NDM-1) hatással volt az Enterobacter fajokra szerte a világon.
a kiterjesztett spektrumú béta-laktamázok (ESBLs) termelését Enterobacter-ben dokumentálták. Ezek az ESBL-k általában TEM1 vagy SHV1 eredetű enzimek, és 1983 óta jelentették őket Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca és E coli. Bush et al ezeket az ESBL-ket a 2BE csoportba, az a molekuláris osztályba pedig béta-laktamáz osztályozásukba sorolják. Ezeknek az enzimeknek a plazmidokon való elhelyezkedése elősegíti azok átvitelét az azonos és a különböző nemzetségek baktériumai között. Sok más gram-negatív bacillus is rendelkezhet ilyen rezisztens plazmidokkal.
a Baktériumtermelő ESBL-ket rezisztensnek kell tekinteni a cefalosporinok, az összes penicillin és a monobaktámok, például az aztreonám minden generációjával szemben, még akkor is, ha az in vitro érzékenység a CLSI-határértékek szerinti érzékeny tartományba esik. A múltban a CLSI figyelmeztette az orvosokat az érzékenységgel való jó korreláció hiányára, amikor annak töréspontjait az ESBL-t termelő baktériumokra alkalmazzák.
a CLSI iránymutatásokat tett közzé a Klebsiella és az E coli ESBL-termelésének feltételezett azonosítására és megerősítésére, amelyeket gyakran alkalmaznak más Enterobacteriaceae-kre. A fentiekből arra lehet következtetni, hogy amikor az Enterobacter nemzetség baktériuma ESBL(s)-t termel (ugyanazon baktériumok több mint 1 ESBL-t termelhetnek), akkor ezt az AmpC béta-laktamázok mellett teszi, amelyek mindig jelen vannak, akár induktivitási állapotokban, akár stabil derepressiós állapotokban. Stabil derepresszált mutánsok esetén további ESBL és karbapenemáz kimutatási laboratóriumi módszereket tett közzé a CLSI.
a karbapenemek a legmegbízhatóbb béta-laktám gyógyszerek súlyos Enterobacter fertőzések kezelésére, a negyedik generációs cefalosporinok pedig távoli második választás. A kiterjesztett spektrumú penicillin társulása béta-laktamáz inhibitorral továbbra is ellentmondásos kérdés az ESBL-termelő szervezetek terápiájában.
a karbapenemekkel szembeni rezisztencia ritka, de beszámoltak róla, és az Enterobacter fajok, valamint más Enterobacteriaceae által jelentett klinikai veszélynek tekinthető. Az imipenem-rezisztenciában először szerepet játszó béta-laktamázok az NMC-A és az IMI-1 voltak, mind az a molekuláris osztályú, mind a 2F funkcionális csoportú karbapenemázok, amelyeket a klavulánsav gátol, majd képesek hidrolizálni az összes béta-laktámot, amely nem kapcsolódik béta-laktamáz inhibitorhoz.
2017 augusztusában a meropenem / vaborbactam FDA jóváhagyta a karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae (CRE) által okozott bonyolult húgyúti fertőzések (cUTI) kezelésére. Az új karbapenem / béta-laktamáz inhibitor meropenem / vaborbactam (Vabomere) kifejezetten a karbapenem-rezisztens Enterobacteriaceae (CRE) (eg, E coli, k pneumoniae) kezelésére irányul azáltal, hogy gátolja a karbapenem antibiotikumokat blokkoló enzimek termelését, amelyek az antibiotikum-arzenál egyik legerősebb gyógyszercsoportja. A K pneumoniae karbapenemáz (KPC) enzimet termelő baktériumok felelősek a CRE fertőzések nagy többségéért az Egyesült Államokban.
a jóváhagyás egy 3.fázisú multicentrikus, randomizált, kettős vak, kettős dummy vizsgálat, TANGO-I (n=550) adatain alapult cUTI-ban szenvedő felnőtteknél, beleértve a pyelonephritist is. Az elsődleges végpont a teljes gyógyulás vagy javulás, valamint az eradikáció mikrobiológiai kimenetele volt (a meghatározás szerint < 104 CFU/mL-re redukált kiindulási bakteriális kórokozó). Az adatok körülbelül 98-at mutattak.Az intravénás meropenem/vaborbaktámmal kezelt betegek 4% – ánál jelentkezett a tünetek gyógyulása/javulása és negatív vizeletkultúra eredmény, szemben a piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegek 94,3% – ával. Körülbelül egy héttel a kezelés után a meropenem/vaborbaktámmal kezelt betegek körülbelül 77% – ánál volt tünetmentesség és negatív vizeletkultúra eredmény, szemben a piperacillin/tazobaktámmal kezelt betegek 73% – ával.
az AmpC béta-laktamázok hiperprodukciója (stabil derepressziója), amely a karbapenemekkel szembeni permeabilitás némi csökkenésével jár, szintén rezisztenciát okozhat ezekkel a szerekkel szemben. In vitro az alacsony szintű ertapenem-rezisztencia nem társult az imipenem-vagy meropenem-rezisztenciával, de a magas szintű ertapenem-rezisztencia előre jelezte a többi karbapenemmel szembeni rezisztenciát.
a Metallo-béta-laktamázok rezisztenciát okoznak az egész karbapenem osztályban, átvihetők, és klinikai kitörésekkel járnak a kórházakban világszerte. Az egyik jelentett járvány 17 esetben a fertőzés (2 miatt Enterobacter Fajok), molekuláris vizsgálatok kimutatták jelenlétét egy gén tartozó bla (VIM-1) klaszter. KPC típusú karbapenemázok jelentek meg New Yorkban. Az új NDM-1 karbapenemáz már gyorsan elterjedt számos országban.
aminoglikozidok
az aminoglikozid rezisztencia viszonylag gyakori, és centrumonként nagyon eltérő. Az Amikacin és az új aminoglikozid plazomicin aktivitása jobb lehet, mint a gentamiciné vagy a tobramiciné, de a nagy toxicitási potenciál miatt általában nem alkalmazzák veseelégtelenségben szenvedő személyeknek.
a kinolonok és a tmp-SMZ
a fluorokinolonokkal szembeni rezisztencia egyre gyakoribbá válik, és a világ egyes részein nagyon magas lehet. Ha a fluorokinolonokra való érzékenység bizonyított, a ciprofloxacin és a levofloxacin aktivitása valamivel jobb, mint a moxifloxaciné.
A TMP-SMZ-vel szembeni rezisztencia gyakoribb, és csak akkor szabad kiválasztani, ha az érzékenységi jelentés rendelkezésre áll a mikrobiológiai laboratóriumból, és más gyógyszerek (pl.
Kolisztin és polimixin B
ezeket a gyógyszereket gyakrabban használják a multirezisztens organizmusok által okozott súlyos fertőzések kezelésére, néha monoterápiában vagy más antibiotikumokkal kombinálva. A klinikai tapasztalatok, beleértve a sikerességi arányok és a tulajdonítható mortalitás dokumentálását, bővülnek. A kolisztinnel szembeni heterorezisztenciát az ICU-betegekből gyűjtött néhány Enterobacter izolátumban mutatták ki, és a legjobban húsleves mikrodilúcióval, agarhígítással vagy E-teszt módszerekkel azonosították. A polimixin B nem volt olyan aktív az Enterobacter fajok ellen, mint más Enterobacteriaceae-k ellen, de a MIC50 értéke legfeljebb 1 volt, az Enterobacter izolátumok 83% – a fogékonynak tekinthető. Egy nemrégiben végzett in vitro vizsgálat a kanadai Enterobacter izolátumok több mint 90% – ában dokumentálta a 2 mcg/mL vagy annál kisebb kolisztin MIC90-et. A Kínából származó 89 karbapenem-nem érzékeny Enterobacteriaceae izolátum vizsgálata azt mutatta, hogy a polimixin B sokkal aktívabb volt, mint a tigeciklin.
tigeciklin és eravaciklin
bár nem javallott kifejezetten Enterobacter pneumonia vagy véráramba történő fertőzés esetén, a tigeciklin kiváló in vitro aktivitást mutatott ezekkel a gram-negatív bacillusokkal szemben. A multirezisztens gram-negatív bacillusok egyik laboratóriumi vizsgálatában a tigeciklin alacsony MIC-t tartott fenn az összes organizmussal szemben.
az Eravaciklin egy új fluorociklin antibiotikum a tetraciklin osztályban. Hasonló a tigeciklinhez, de kiterjesztett aktivitással rendelkezik. Az FDA 2018-ban jóváhagyta a fogékony organizmusok, köztük az E cloacae által okozott intraabdominális fertőzések kezelésére. A klinikai adatok még nem széles körűek, de egyre nőnek. Sem a tigeciklin, sem az eravaciklin nem rendelkezik FDA jóváhagyással 18 évnél fiatalabb betegeknél történő alkalmazásra.