ezetimib 10 mg tabletta

Farmakoterápiás csoport: egyéb lipidmódosító szerek. ATC kód: C10A X09

hatásmechanizmus

az ezetimib a lipidcsökkentő vegyületek új osztályába tartozik, amelyek szelektíven gátolják a koleszterin és a kapcsolódó növényi szterinek bélfelszívódását. Az ezetimib orálisan aktív, és olyan hatásmechanizmussal rendelkezik , amely különbözik a koleszterinszint-csökkentő vegyületek más osztályaitól (pl. sztatinok, epesav-szekvesztránsok, fibrinsav-származékok és növényi sztanolok). Az ezetimib molekuláris célpontja a szterin transzporter, a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), amely felelős a koleszterin és a fitoszterolok bélfelvételéért.

az ezetimib a vékonybél kefe határán lokalizálódik, és gátolja a koleszterin felszívódását, ami a bél koleszterinszintjének a májba történő szállításának csökkenéséhez vezet; a sztatinok csökkentik a koleszterinszintézist a májban, és ezek a különálló mechanizmusok együttesen biztosítják a kiegészítő koleszterincsökkentést. Egy 2 hetes, 18 hypercholesterinaemiás beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54% – kal gátolta az intesztinális koleszterin felszívódását.

farmakodinámiás hatások

egy sor preklinikai vizsgálatot végeztek az ezetimib szelektivitásának meghatározására a koleszterin felszívódásának gátlására. Az ezetimib gátolta a koleszterin felszívódását, és nem befolyásolta a trigliceridek, zsírsavak, epesavak, progeszteron, etinilösztradiol vagy zsírban oldódó A-és D-vitaminok felszívódását.

epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás közvetlenül a total-C és az LDL-C szintjétől függ, és fordítottan a HDL-C szintjétől.

az ezetimib sztatinnal történő alkalmazása hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél és az ACS eseménytörténetében.

klinikai hatásosság és biztonságosság

kontrollos klinikai vizsgálatokban az ezetimib monoterápiában vagy sztatinnal együtt alkalmazva szignifikánsan csökkentette az összkoleszterinszintet (total-C), az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterint (LDL-C), az apolipoprotein B-t (Apo B) és a triglicerideket (TG), valamint növelte a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterinszintet (HDL-C) hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél.

primer hypercholesterinaemia

egy kettős-vak, placebo-kontrollos, 8 hetes vizsgálatban 769 olyan hypercholesterinaemiás beteget randomizáltak, akik már kaptak sztatin monoterápiát , és nem részesültek a National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C célértékében (a kiindulási jellemzőktől függően 2,6-4,1 mmol / l), hogy a folyamatban lévő sztatin terápia mellett 10 mg ezetimibet vagy placebót kapjanak.

azoknál a sztatinnal kezelt betegeknél, akik nem érték el a kiindulási LDL-C célt (~82%), szignifikánsan több, az EZETIMIBRE randomizált beteg érte el LDL-C célját a vizsgálat végpontján, mint a placebóra randomizált betegeknél, sorrendben 72%, illetve 19%. A megfelelő LDL-C-csökkenés szignifikánsan eltérő volt (25% és 4% az ezetimib esetében a placebóhoz képest). Ezenkívül a folyamatban lévő sztatin terápiához adott ezetimib szignifikánsan csökkentette a total-C, Apo B, TG és a HDL-C növekedését a placebóhoz képest. A sztatin terápiához adott ezetimib vagy placebo a kiindulási értékhez képest 10%-kal, illetve 0% – kal csökkentette a C-reaktív protein mediánját.

két, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 12 hetes vizsgálatban 1719 primer= hypercholesterinaemiában szenvedő beteg bevonásával a 10 mg-os ezetimib szignifikánsan csökkentette a total-C-T (13%), az LDL-C-t (19%), az Apo B-T (14%) és a TG-t (8%), és növelte a HDL-C-T (3%) a placebóhoz képest. Ezenkívül az ezetimib nem befolyásolta a zsírban oldódó A, D és E vitaminok plazmakoncentrációját, nem befolyásolta a protrombin időt, és más lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan nem károsította a mellékvesekéreg szteroid hormontermelését.

egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálatban (ENHANCE) 720 heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak 10 mg ezetimib 80 mg szimvasztatinnal (n = 357) vagy 80 mg szimvasztatinnal (n = 363) kombinálva 2 éven keresztül. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy megvizsgálja az ezetimib/szimvasztatin kombinációs terápia hatását a carotis arteria intima-media vastagságára (IMT) a szimvasztatin monoterápiához képest. Ennek a helyettesítő markernek a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása még mindig nem bizonyított.

az elsődleges végpont, mind a hat carotis szegmens átlagos IMT-jének változása nem különbözött szignifikánsan (p=0,29) a két kezelési csoport között, B-módú ultrahanggal mérve. A 10 mg ezetimib 80 mg szimvasztatinnal vagy 80 mg szimvasztatinnal kombinációban alkalmazva az intima-mediális megvastagodás sorrendben 0,0111 mm-rel, illetve 0,0058 mm-rel nőtt a vizsgálat 2 éves időtartama alatt (a kiindulási átlagos carotis IMT 0,68 mm, illetve 0,69 mm).

a 10 mg-os ezetimib 80 mg szimvasztatinnal kombinálva szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette az LDL-C-t, a total-C-t, az Apo B-t és a TG-t, mint a 80 mg-os szimvasztatin. A HDL – C százalékos növekedése hasonló volt a két kezelési csoportban. A 10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin kombinációjával kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban voltak az ismert biztonságossági profillal.

gyermekpopuláció (6-17 éves korig)

egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban 138, 6-10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozigóta familiáris vagy nem familiáris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő, 3,74-9,92 mmol/l közötti LDL-C-szinttel rendelkező beteget randomizáltak 10 mg EZETIMIBRE vagy placebóra 12 hét.

a 12. héten az ezetimib szignifikánsan csökkentette az össz-C értéket (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs.-1%), Apo-B (-22% vs. 1%) és nem HDL-C (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoport eredményei hasonlóak voltak a TG és a HDL-C esetében (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%).

egy multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban 142 fiú (Tanner II.stádiumú vagy annál idősebb) és 106 posztmenarchális lány, 10-17 éves (átlagéletkor 14,2 év), heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (HeFH), 4,1-10 közötti LDL-C szinttel.4 mmol/l-t randomizáltak 10 mg ezetimibre szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) vagy szimvasztatinnal (10, 20 vagy 40 mg) együtt adva 6 héten keresztül, ezetimib és 40 mg szimvasztatin vagy 40 mg szimvasztatin monoterápiával együtt adva a következő 27 hétben, és nyílt elrendezésű ezetimib és szimvasztatin (10 mg, 20 mg vagy 40 mg) együtt adva 20 héten keresztül.

a 6.héten az ezetimib szimvasztatinnal (minden adag) együtt adva szignifikánsan csökkentette az össz-C-T (38% vs 26%), az LDL-C-t (49% vs 34%), az Apo B-t (39% vs 27%) és a nem HDL-C-t (47% vs 33 %) az önmagában adott szimvasztatinnal összehasonlítva. A két kezelési csoport eredményei hasonlóak voltak a TG és a HDL-C esetében (-17% vs -12% és +7% vs +6%). A 33. héten az eredmények megegyeztek a 6.héten tapasztaltakkal, és szignifikánsan több EZETIMIBET és 40 mg szimvasztatint kapó beteg (62 %) érte el az LDL-C-re vonatkozó NCEP aap ideális célját (< 2, 8 mmol/L), mint a 40 mg szimvasztatint kapó betegek (25%). Az 53. héten, a nyílt elrendezésű kiterjesztés végén a lipid paraméterekre gyakorolt hatások fennmaradtak.

az ezetimib biztonságosságát és hatásosságát napi 40 mg feletti szimvasztatin dózisokkal együtt adva 10-17 éves gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. A szimvasztatinnal együtt adott ezetimib biztonságosságát és hatásosságát < 10 éves gyermekeknél nem vizsgálták. Az ezetimib-kezelés hosszú távú hatásosságát 17 évesnél fiatalabb betegeknél a morbiditás és mortalitás csökkentésére felnőttkorban nem vizsgálták.

a cardiovascularis események megelőzése

Az eredmények jobb csökkentése: A Vytorin efficiency International Trial (IMPROVE-IT) egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontroll vizsgálat volt, amelybe 18 144 beteget vontak be a kórházi kezelést követő 10 napon belül akut coronaria szindróma (ACS; akut myocardialis infarctus vagy instabil angina) miatt. A betegek LDL-C-je 125 mg/dl (3,2 mmol/l) volt az ACS bemutatásakor, ha nem szedtek lipidcsökkentő terápiát, vagy 100 mg/dl (2,6 mmol/L), ha lipidcsökkentő terápiát kaptak. Minden beteget randomizáltak a 1:1 az ezetimib/szimvasztatin 10/40 mg (n=9067) vagy 40 mg szimvasztatin (n=9077) adagolásának aránya, amelyet medián 6,0 évig követtek.

a betegek átlagéletkora 63,6 év volt; 76% – uk férfi, 84% – uk Kaukázusi és 27% – uk cukorbeteg volt. Az átlagos LDL-C érték a vizsgálatot minősítő esemény idején 80 mg/dl (2, 1 mmol/L) volt a lipidcsökkentő kezelésben részesülőknél (n=6390) és 101 mg/dl (2, 6 mmol/L) azoknál, akik korábban nem részesültek lipidcsökkentő kezelésben (n=11594). A minősítő ACS esemény miatti hospitalizáció előtt a betegek 34% – a sztatin-kezelésben részesült. Egy év elteltével a kezelést folytató betegek átlagos LDL-C-értéke 53,2 mg/dl (1,4 mmol/L) volt az ezetimib/szimvasztatin csoportban és 69,9 mg/dl (1,8 mmol/L) volt a szimvasztatin monoterápiás csoportban. A lipidértékeket általában azoknál a betegeknél kapták meg, akik továbbra is vizsgálati terápiában részesültek.

az elsődleges végpont egy olyan kompozit volt, amely cardiovascularis halálozásból, jelentős coronaria eseményekből (MCE; meghatározás: nem fatális myocardialis infarctus, dokumentált instabil angina, amely hospitalizációt igényelt, vagy bármilyen coronaria revascularisatiós eljárás, amely legalább 30 nappal a randomizált kezelés után következett be) és nem fatális stroke. A vizsgálat kimutatta, hogy a szimvasztatinhoz adott ezetimib-kezelés az önmagában adott szimvasztatinnal összehasonlítva a cardiovascularis halálozás, az MCE és a nem fatális stroke elsődleges összetett végpontjának csökkentésében járult hozzá (relatív kockázatcsökkenés 6,4%, p=0,016). Az elsődleges végpont 2572 betegnél fordult elő 9067 betegből (7 éves Kaplan-Meier arány 32.72%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 2742 9077 beteg (7 éves KM Arány 34,67%) a szimvasztatin monoterápiában részesülő csoportban. (Lásd az 1. ábrát és az 1.táblázatot.) Ez a növekményes előny várhatóan hasonló lesz más sztatinok együttes alkalmazásakor, amelyek hatásosnak bizonyultak a kardiovaszkuláris események kockázatának csökkentésében. A teljes mortalitás nem változott ebben a magas kockázatú csoportban (lásd 1.táblázat).

az összes stroke esetében összességében előnyös volt, azonban az ezetimib-szimvasztatin csoportban a haemorrhagiás stroke kismértékű, nem szignifikáns növekedése volt megfigyelhető az önmagában adott szimvasztatinnal összehasonlítva (lásd 1.táblázat). A haemorrhagiás stroke kockázatát a nagyobb hatékonyságú sztatinokkal együtt adott ezetimib esetében nem értékelték hosszú távú kimenetelű vizsgálatokban. Az ezetimib/szimvasztatin kezelési hatása általában összhangban volt az Általános eredményekkel számos alcsoportban, beleértve a nemet, az életkorot, a rasszot, a kórelőzményben szereplő diabetes mellitust, a kiindulási lipidszinteket, a korábbi sztatinkezelést, a korábbi stroke-ot és a hypertoniát.

1. ábra: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

homozigóta familiáris hypercholesterinaemia (HoFH)

egy kettős-vak, randomizált, 12 hetes vizsgálatba 50, hofh klinikai és/vagy genotípusos diagnózisú beteget vontak be, akik atorvasztatint vagy szimvasztatint (40 mg) kaptak egyidejű LDL-aferezissel vagy anélkül. Az ezetimib atorvasztatinnal (40 vagy 80 mg) vagy szimvasztatinnal (40 vagy 80 mg) együtt adva szignifikánsan csökkentette az LDL-C-t 15% – kal, összehasonlítva a szimvasztatin vagy atorvasztatin monoterápia dózisának 40 mg-ról 80 mg-ra történő emelésével.

homozigóta szitoszterinémia (phytosterolaemia)

egy kettős-vak, placebo-kontrollos, 8 hetes vizsgálatban 37 homozigóta szitoszterinémiában szenvedő beteget randomizáltak 10 mg ezetimib (n=30) vagy placebo (n=7) kezelésre. Néhány beteg más kezelésben is részesült (pl. sztatinok, gyanták). Az ezetimib jelentősen csökkentette a két fő növényi szterint, a szitoszterint és a campeszterint, 21% – kal, illetve 24% – kal a kiindulási értékhez képest. A szitoszterin csökkenésének a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatása ebben a populációban nem ismert.

a súlyos vascularis események megelőzése krónikus vesebetegségben (CKD)

a szív-és Vesevédelem (SHARP) vizsgálata egy multinacionális, randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat volt, amelyet 9438 krónikus vesebetegségben szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknek egyharmada dialíziskezelésben részesült a vizsgálat megkezdésekor. Összesen 4650 beteget osztottak ki a 10 mg-os ezetimib és a 20 mg-os szimvasztatin, illetve a 4620-as ezvasztatin fix dózisú kombinációját placebóhoz, majd átlagosan 4, 9 évig követték őket. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 63% – UK férfi, 72% – UK fehér bőrű, 23% – uk cukorbeteg volt, és a dializált betegek esetében az átlagos becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 26,5 ml/perc/1,73 m2 volt. Nem voltak lipid belépési kritériumok. Az átlagos LDL-C a vizsgálat megkezdésekor 108 mg / dl volt. Egy év elteltével, beleértve azokat a betegeket is, akik már nem szedtek vizsgálati gyógyszert, az LDL-C 26% – kal csökkent a placebóhoz képest a 20 mg szimvasztatin önmagában és 38% – kal az ezetimibe10 mg 20 mg szimvasztatinnal kombinálva.

A SHARP protokoll által meghatározott elsődleges összehasonlítás a “major vascularis események” (MVE; definíció szerint nem halálos MI vagy szívhalál, stroke vagy bármilyen revaszkularizációs eljárás) csak azokban a betegekben, akiket kezdetben az ezetimibbe randomizáltak szimvasztatinnal (n=4193) vagy placebóval (n=4191) kombinálva csoportok. A másodlagos elemzések ugyanazt a kompozitot tartalmazták, amelyet a teljes kohorszra elemeztek randomizált (a vizsgálat kezdetén vagy az 1.évben) szimvasztatinnal (n=4650) vagy placebóval (n=4620) kombinált ezetimibre, valamint ennek a kompozitnak az összetevőire.

az elsődleges végpont analízis azt mutatta, hogy a szimvasztatinnal kombinált ezetimib szignifikánsan csökkentette a súlyos vascularis események kockázatát (749 beteg, akiknél a placebo-csoportban történtek események, szemben a szimvasztatinnal kombinált ezetimib 639 betegével), a relatív kockázat 16% – os csökkenésével (p=0, 001).

ennek ellenére ez a tanulmányterv nem tette lehetővé az egykomponensű ezetimib külön hozzájárulását a hatékonysághoz, hogy jelentősen csökkentse a súlyos érrendszeri események kockázatát CKD-ben szenvedő betegeknél.

az MVE egyes összetevőit minden randomizált beteg esetében az 1.táblázat tartalmazza. A szimvasztatinnal kombinált ezetimib jelentősen csökkentette a stroke és bármilyen revaszkularizáció kockázatát, és nem szignifikáns számbeli különbségek kedveztek a szimvasztatinnal kombinált ezetimibnek a nem halálos kimenetelű MI és a szívhalál szempontjából.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definíció szerint nem halálos myocardialis infarctus, coronaria halál, nem haemorrhagiás stroke vagy bármilyen revaszkularizáció

az LDL-koleszterin abszolút csökkenése ezetimib és szimvasztatin kombinációval alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási LDL-C (<2, 5 mmol/l) alacsonyabb volt, mint a többi betegnél, és a kockázat megfelelő csökkenése e két csoportban csökkent.

aorta Stenosis

a szimvasztatin és ezetimib az aorta Stenosis kezelésére (SEAS) vizsgálat egy multi-center, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelynek medián időtartama 4,4 év volt, 1873 tünetmentes aorta stenosisban (AS) szenvedő betegen, amelyet Doppler-mért aorta csúcsáramlási sebesség 2,5-4,0 m / s tartományban dokumentált. csak azokat a betegeket vonták be, akikről úgy ítélték meg, hogy az atheroscleroticus cardiovascularis betegség kockázatának csökkentése érdekében nem igényelnek sztatin kezelést. A betegeket randomizálták 1:1 placebót vagy 10 mg ezetimibet és 40 mg szimvasztatint kap naponta.

az elsődleges végpont a cardiovascularis halálozásból, aorta szeleppótló (AVR) műtétből, az AS progressziója következtében kialakuló pangásos szívelégtelenségből (CHF), nem halálos myocardialis infarctusból, coronaria bypass graftból (CABG), perkután coronaria intervencióból (PCI), instabil angina miatti hospitalizációból és nem vérzéses stroke-ból álló főbb cardiovascularis események összessége volt. A legfontosabb másodlagos végpontok az elsődleges végpont eseménykategóriák részhalmazainak kompozitjai voltak.

a placebóhoz képest a 10/40 mg ezetimib / szimvasztatin nem csökkentette jelentősen az MCE kockázatát. Az elsődleges eredmény 333 betegnél (35,3%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 355 betegnél (38,2%) fordult elő a placebo csoportban (relatív hazárd az ezetimib / szimvasztatin csoportban, 0,96; 95% – os konfidencia intervallum, 0,83-1,12; p = 0,59). Az aorta szelepet 267 betegnél (28,3%) az ezetimib / szimvasztatin csoportban és 278 betegnél (29,9%) a placebo csoportban végezték (relatív hazárd, 1,00; 95% CI, 0,84-1,18; p = 0,97). Kevesebb betegnél fordult elő ischaemiás cardiovascularis esemény az ezetimib / szimvasztatin csoportban (n=148), mint a placebo csoportban (n=187) (relatív hazárd, 0,78; 95% – os CI, 0,63-0,97; p = 0,02), elsősorban a koszorúér bypass oltáson átesett betegek kisebb száma miatt.

a rák gyakrabban fordult elő az ezetimib / szimvasztatin csoportban (105 versus 70, p = 0, 01). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége bizonytalan, mivel a nagyobb SHARP vizsgálatban az incidenses daganatos betegek teljes száma (438 az ezetimib/szimvasztatin csoportban, szemben a 439 placebo-csoporttal) nem különbözött. Ezenkívül az Improvement-IT vizsgálatban az új rosszindulatú daganatos betegek teljes száma (853 az ezetimib/szimvasztatin csoportban, szemben a 863-mal a szimvasztatin csoportban) nem különbözött jelentősen, ezért a Seas-vizsgálat megállapítását nem lehetett megerősíteni a SHARP vagy az Improvement-IT segítségével.