Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. A metilfenidát blokkolja a noradrenalin és a dopamin újrafelvételét a preszinaptikus neuronba, és növeli ezen monoaminok felszabadulását az extraneuronális térbe.

cardialis elektrofiziológia

az ajánlott maximális teljes napi 40 mg-os adag mellett a Focalin XR nem hosszabbítja meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-intervallumot.

felszívódás

a Focalin XR bi-modális plazmakoncentráció-idő profilt hoz létre (azaz 2 különböző csúcs körülbelül 4 óra különbséggel), ha egészséges felnőtteknek szájon át adják. A Focalin XR kezdeti felszívódási sebessége hasonló a Focalin tablettáéhoz, amit a 2 készítmény közötti hasonló sebességparaméterek mutatnak, azaz az első csúcskoncentráció (Cmax1) és az első csúcsig eltelt idő (tmax1), amely 1,5 óra alatt érhető el (tipikus tartomány 1-4 óra). Az interpeak minimum (tminip) eléréséig eltelt átlagos idő kissé rövidebb, a második csúcsig eltelt idő (tmax2) pedig kissé hosszabb a naponta egyszer adott Focalin XR esetében (kb. 6, 5 óra; tartomány: 4.5-7 óra), összehasonlítva a Focalin tablettákkal, amelyeket 2 adagban, 4 óra különbséggel adtak be (lásd 1.ábra), bár a megfigyelt tartományok nagyobbak a Focalin XR esetében.

a naponta egyszer adott Focalin XR alacsonyabb második csúcskoncentrációt (Cmax2), magasabb interpeak minimális koncentrációt (Cminip), valamint kevesebb csúcs-és mély ingadozást mutat, mint a 2 adagban, 4 órás különbséggel adott Focalin tabletta. Ez annak köszönhető, hogy a késleltetett hatóanyagleadású gyöngyökből korábban jelentkezett és hosszabb ideig felszívódott (lásd az 1. ábrát).

az AUC(0-inf) és a Cmax geometriai átlagának aránya a Focalin XR napi egyszeri adása után sorrendben 1, 02, illetve 0, 86, a Focalin tabletta azonos teljes dózisához viszonyítva, 2 adagban, 4 órás különbséggel. A Cmax, a Cmin és az AUC változékonysága hasonló a Focalin XR és a Focalin azonnali hatóanyagleadású tabletta között, mindegyikben körülbelül 3-szoros tartományban.

radioizotóppal jelölt racém metilfenidát orális beadását követően a dózis körülbelül 90% – a felszívódik. A first pass metabolizmus miatt azonban a dexmetil-fenidát átlagos abszolút biohasznosulása különböző készítményekben 22-25% volt.

egyszeri adag beadása után a Focalin XR dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 5-40 mg-os tartományban.

azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulát, a tartalmát almaszószra szórhatják és beadhatják .

Eloszlás

a dexmetilfenidát plazmafehérjékhez való kötődése nem ismert; a racém metilfenidát 12-15% – kal kötődik a plazmafehérjékhez, a koncentrációtól függetlenül. A dexmetil-fenidát eloszlási térfogata 2,65 1,11 l/kg.

elimináció

a plazma dexmetilfenidát koncentrációja a Focalin XR szájon át történő alkalmazását követően monofázisosan csökken. A dexmetil-fenidát átlagos terminális eliminációs felezési ideje egészséges felnőtteknél körülbelül 3 óra volt. A gyermekgyógyászati betegek felezési ideje kissé rövidebb, 2-3 órás eszközökkel. A dexmetilfenidát átlagos clearance-e 0,40 0 volt.Intravénás alkalmazás után 12 L/óra / ttkg.

metabolizmus

emberekben a dexmetil-fenidát elsősorban észterezés útján metabolizálódik d-Anavar-fenil-piperidin ecetsavvá (más néven d-ritalinsav). Ennek a metabolitnak kevés vagy egyáltalán nincs farmakológiai aktivitása. Nincs in vivo interkonverzió az l-Treo-enantiomerrel.

kiválasztás

radioaktívan jelölt racém metilfenidát per os adagolását követően emberben a radioaktivitás körülbelül 90% – a a vizeletben volt kimutatható. A racém (d,l-) metilfenidát fő metabolitja a vizeletben a d,l-ritalinsav volt, amely a dózis körülbelül 80% – áért felelős. Az anyavegyület vizelettel történő kiválasztása az intravénás adag 0, 5% – át tette ki.

specifikus populációkban végzett vizsgálatok

férfi és nőbetegek

a Focalin XR beadását követően az első csúcsérték (Cmax1) átlagosan 45% – kal volt magasabb a nőknél. Az interpeak minimum és a második csúcs szintén kissé magasabb volt a nőknél, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns, és ezek a minták a súly normalizálódása után is megmaradtak.

faji vagy etnikai csoportok

nincs elegendő tapasztalat a Focalin XR farmakokinetikájának etnikai eltéréseinek kimutatására.

gyermekgyógyászati betegek

a dexmetilfenidát farmakokinetikáját Focalin XR beadása után nem vizsgálták 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászatban. Amikor a racém metilfenidát hasonló formuláját 15, 10 és 12 év közötti betegnél, valamint 3, 7 és 9 év közötti ADHD-s betegnél vizsgálták, az első csúcsig eltelt idő hasonló volt, bár a csúcs minimum közötti időtartamig eltelt idő és a második csúcsig eltelt idő késett, és gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest változóbb volt. Ugyanazon dózis gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél történő alkalmazását követően a gyermekgyógyászati betegeknél a koncentráció megközelítőleg kétszerese volt a felnőtteknél megfigyelt koncentrációnak. Ez a magasabb expozíció szinte teljes egészében a kisebb testméretnek tudható be, mivel a dexmetilfenidát farmakokinetikai paramétereiben (azaz a clearance-ben és az eloszlási térfogatban) a dózisra és a testtömegre történő normalizálódást követően nem figyeltek meg lényeges, életkorral összefüggő különbségeket.

vesekárosodásban szenvedő betegek

vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs tapasztalat a Focalin XR alkalmazásával kapcsolatban. Mivel a metilfenidát eliminációjának nem fontos útja a renális clearance, a vesekárosodás várhatóan csekély hatással lesz a Focalin XR farmakokinetikájára.

májkárosodásban szenvedő betegek

májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs tapasztalat a Focalin XR alkalmazásával kapcsolatban.

Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok

a metilfenidátot a citokróm P450 (CYP) izoenzimek nem metabolizálják klinikailag releváns mértékben. A CYPs induktorainak vagy inhibitorainak várhatóan nincs jelentős hatása a metil-fenidát farmakokinetikájára. Ezzel szemben a metil – fenidát d-és l-enantiomerjei nem gátolták jelentős mértékben a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3a enzimeket. Klinikailag a metilfenidát egyidejű alkalmazása nem növelte a CYP2D6 szubsztrát dezipramin plazmakoncentrációját.