keratinok az egészségben és a rákban: több, mint pusztán epiteliális sejt markerek

adenokarcinómák, vagyis a mirigyszövetekben előforduló epitheliális rákok a humán epitheliális rosszindulatú daganatok legnagyobb csoportját alkotják, és különböző szervekben fordulhatnak elő. Az adenokarcinómák származási szövetük szerinti megkülönböztetésének képessége elengedhetetlen a legmegfelelőbb kezelési módok kiválasztásához, és az egyszerű epitheliális keratinok a markerek, amelyeket elsősorban erre a célra használnak. A legtöbb adenokarcinóma a K8, K18 és K19 egyszerű epitheliális keratint fejezi ki, míg a K7 és K20 expresszió változó. A Keratin tipizálás különösen diagnosztikai jelentőséggel bír a colorectalis adenokarcinómák esetében, amelyek a normál gasztrointesztinális epitéliumhoz hasonlóan szinte mindig K20-pozitívak, de K7-negatívak (vagy alacsonyabb K7 expresszióval rendelkeznek a K20-hoz képest) (Moll et al., 2008). A K20 és a K7 együttes expresszióját a fejlettebb colorectalis rákok jellemzőjeként jelentették (Hernandez et al., 2005), míg a magas mikroszatellit instabilitással összefüggésben csökkent K20-szintet észleltek (McGregor et al., 2004). A hasnyálmirigy, az epeutak, a nyelőcső és a gyomor adenokarcinómák egyenletesen expresszálják a K7-et és változékonyabban, de akár 65% – ig, K20 (Chu et al., 2000), míg a K7+/K20− fenotípus jellemző a petefészek, az endometrium és a tüdő adenokarcinómáira (Moll et al., 2008). Az endometrium adenokarcinómák a laphám metaplasia jeleként együtt expresszálhatják a rétegzett epitheliális keratineket, például a K5-et (Chu and Weiss, 2002a). A nem laphámos, rosszindulatú nyálmirigy-karcinómák szintén K7+ / K20−, kivéve a nyálcsatorna-karcinómákat, amelyek mindkét keratin esetében pozitívak lehetnek (Nikitakis et al., 2004). Ezenkívül szinte az összes pajzsmirigydaganat (follikuláris, papilláris és medulláris altípusok) és a malignus mesothelioma esetek kétharmada K7+/K20 -. Ez utóbbi daganatok, ellentétben a legtöbb adenokarcinómával, következetesen expresszálják a keratinocita típusú keratinokat, nevezetesen a K5-et és a vimentint (Yaziji et al., 2006). Az appendicealis és a tüdőkarcinoidok, a mellékvesekéreg, a prosztata és a hepatocelluláris karcinómák mind a K7, mind a K20 szempontjából negatívak (Chu és Weiss, 2002b).

a legtöbb emlő adenokarcinóma, beleértve mind a ductalis, mind a lobularis altípusokat, konstitutívan expresszálja a K7, K8, K18 és K19-et. A K8 azonban túlnyomórészt perifériás festési mintázatot mutat a ductalis carcinomában, összehasonlítva a gyűrűszerű, perinukleáris mintával lobularis carcinoma (Lehr et al., 2000). Rosszul differenciált adenokarcinómákban, amelyek megfelelnek a bazális-szerű altípusnak, amelyet az emlődaganatok mikroarray alapú expressziós profilozása határoz meg (Sorlie et al., 2001), a rétegzett epithelium bazális sejtjeire jellemző keratinok, mint például a K5/6, K14 és K17, szintén expresszálódnak. Újabban a foszfo(Ser73)-K8-at azonosították az alacsonyabb beclin1 expresszió lehetséges biomarkereként, így hibás autofágia státusz, emlődaganatokban (Kongara et al., 2010).

a Keratin expresszió különösen hasznos útmutató a vesesejtes karcinómák (RCC) helyes osztályozásában (Liu et al., 2007), mivel a tiszta sejtes RCC-k főként K8 és K18-at expresszálnak kisebb K19 expresszióval, a papilláris daganatok erősen expresszálják a K19 és K7-et az alapvető K8/K18 pár mellett, a kromofób RCC-k pedig jellemzően K7 és K8/K18-at expresszálnak, de kevés K19-et. A jóindulatú onkocitómák szövettanilag hasonlíthatnak a kromofób RCC-kre, de K7 negatívak (Liu et al., 2007). Az átmeneti sejtes karcinómák általában megőrzik az urotheliális keratin mintázatot, amely a K8/K18, K7 és K19 kombinált expresszióját mutatja A K13 és K20 mellett (Moll et al., 1992).

a laphámsejtes karcinómákat a származási helyüktől függetlenül a K5, K14 és K17 rétegzett epitheliális keratinok, valamint a K6 és K16 hiperproliferatív keratinocita típusú keratinok expressziója jellemzi (Moll et al., 2008). A K1/K10 fokálisan is kifejezhető, a K4 és K13 pedig kisebb mértékben. A gyengén differenciált laphámsejtes karcinómákban gyakran megfigyelhető a K8, K18 és K19 egyszerű epitheliális keratinok együttes expressziója.

a keratinok diagnosztikai markerként történő alkalmazása a tumor patológiájában messze a leggyakoribb alkalmazás a rák területén. Azokban az esetekben, amelyek a klinikai megjelenés és a hagyományos hisztopatológia alapján továbbra sem tisztázottak, beleértve a rosszul differenciált vagy több szervre terjedő karcinómákat és az ismeretlen primer tumor helyének metasztázisait, a keratin tipizálás különösen értékes a tumor helyes azonosításához és a legmegfelelőbb kezelési terv későbbi kiválasztásához.

prognosztikai markerek epitheliális tumorokban

a rák diagnosztikai markereként betöltött jól megalapozott szerepükön túl a keratinokat prognosztikai mutatóként is elismerték különféle epitheliális rosszindulatú daganatok (2.táblázat). Például a vastagbélrákban a K8 és a K20 csökkent expressziója összefüggésbe hozható az epithelialis-mesenchymalis rákos sejtek átmenetével, ami általában a magasabb tumor agresszivitásra és a betegek túlélésének csökkenésére utal (Knosel et al., 2006). Továbbá, a kaszpáz-hasadt K18 fragmens tartós vagy magasabb expressziója Asp396 – nál (apoptotikus hámsejtek által termelt és epitóp-specifikus antitest M30 által kimutatott) a vastagbélrákos betegek szérumában az elsődleges tumor reszekció után a szisztémás reziduális tumor terhelésre utal, és jelentősen korrelál a kiújulás kockázatával 3 éven belül (Ausch et al., 2009). A kezelés előtti magasabb szérumhasadt K18 / M30 szint szintén előrejelzi a tüdőrákos betegek rövidebb túlélését (Ulukaya et al., 2007). Újabban a kaszpáz aránya hasadt (M30) a teljes K18-hoz (M65), kényelmesen meghatározva a szérumban vagy plazmában, kereskedelemben kapható enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálati készletek felhasználásával, biomarkerként vizsgálják a terápia hatékonyságának monitorozását karcinómás betegeknél (Linder et al., 2010). Hasonlóképpen, intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél a magas szérum K19 fragmens (CYFRA21-1) koncentráció a relapszusmentes és a teljes túlélés csökkenésével jár (Uenishi et al., 2008). Intratumorális K20 expresszió és K20 pozitivitás a csontvelőben és / vagy a vérben korrelál a rosszabb prognózissal hasnyálmirigy adenokarcinómákban (Soeth et al., 2005; Matros et al., 2006; Schmitz-Winnenthal et al., 2006). Továbbá gyomorrákban a peritoneális mosófolyadékban a K20 valós idejű kvantitatív reverz transzkripció-polimeráz láncreakciója megjósolja a peritoneális kiújulást gyógyító szándékú reszekción átesett betegeknél (Katsuragi et al., 2007); A hepatocelluláris karcinómák K10 és K19 pozitivitása jelentősen előrejelzi a rövidebb általános és betegségmentes túlélést a műtéti reszekció után (Yang et al., 2008); és a laphám differentáció hiánya, amint azt a K5/6 expresszió elvesztése bizonyítja, agresszívebb endometriális karcinómákkal és csökkent túléléssel jár (Stefansson et al., 2006). A tiszta sejtes RCC-ben a K7 és K19 tumoros együttes expressziója a citogenetikai változások hiányával, az alacsony nukleáris fokozattal és a jobb klinikai eredménnyel jár (Mertz et al., 2008), míg a K8/18-pozitív keringő tumorsejtek kimutatása korrelál a pozitív nyirokcsomó státusszal, szinkron metasztázisok jelenlétével az elsődleges tumor reszekció idején és a vesesejtes rák rossz teljes túlélésével (Bluemke et al., 2009). A disszeminált keratin-pozitív tumorsejtek kimutatása a prosztatarákos betegek csontvelőjében a műtét előtt a metasztázis független kockázati tényezője 48 hónapon belül (Weckermann et al., 2009). A bőrrákban a keratin expresszió malignus melanomában különösen érdekes, mivel a K18 mRNS meglepően azonosítható a melanoma szövetminták egyharmadában, és kedvezőtlen prognosztikai tényező (Chen et al., 2009).

emlőrákban a molekulárisan meghatározott bazális-szerű altípust ösztrogén receptor (ER), progeszteron receptor és humán epidermális növekedési faktor receptor-2 negatív, de epidermális növekedési faktor a receptor és a K5/6 pozitivitás összefügg a fiatalabb betegkorral, a magas daganatos fokozattal és a rossz prognózissal, beleértve a rövidebb betegségmentes és teljes túlélést (Cheang et al., 2008; Yamamoto et al., 2009). A K17 expressziója az emlődaganatokban szintén rossz klinikai kimenetel prognosztikája, és ez független a daganat méretétől és a csomópont-negatív betegség fokozatától (van de Rijn et al., 2002). A K19 mRNS-pozitív keringő tumorsejtek kimutatása az adjuváns kemoterápia előtt a betegségmentes és a teljes túlélés csökkenését jósolja ER-negatív, hármas-negatív és humán epidermális növekedési faktor receptor2-pozitív korai emlődaganatokban (Ignatiadis et al., 2007), míg a K19 mRNS-pozitív keringő tumorsejtek jelenléte a vérben az adjuváns kemoterápia befejezése után bármely altípusú korai emlőrákban szenvedő nőknél a kemoterápia-rezisztens reziduális betegség jelenlétét jelzi, és ismét a betegség kiújulásának nagyobb kockázatával és a betegek túlélésének csökkenésével jár (Xenidis et al., 2009). A génexpressziós profilozás azt jelezte, hogy a K18-at gyakran csökkentik áttétes emlőrák (Hedenfalk et al., 2001; Zajchowski et al., 2001), a fejlett daganatos stádiumhoz és fokozathoz, a csontvelő mikrometasztázisához és a rövidebb rákspecifikus túléléshez és a teljes túléléshez kapcsolódó megállapítás (Woelfle et al., 2003, 2004). Emellett a K8 és K18 ubiquitin-immunreaktív bomlástermékei kimutathatók az emlőkarcinómákban, és meghatározhatják a tumor agresszivitását (Iwaya et al., 2003).

funkcionális szerep a tumorigenesisben

tekintettel a normális sejtélettanban kialakuló szabályozó szerepükre és a rákban gyakran megváltozott expressziójukra, felmerül a kérdés, hogy a keratinok játszanak-e funkcionális szerepet az epithelialis tumorigenesisben. Bár a legtöbb keratin KO és transzgenikus egérnek nincs nyilvánvaló tumor fenotípusa, a K8-hiány (az FVB háttérben) colorectalis hiperpláziát és gyulladást eredményez (Baribault et al., 1994; Habtezion et al., 2005), valamint befolyásolja (lerövidíti) a latenciát, de nem a polyoma középső t-indukált emlő adenokarcinómák előfordulását vagy morfológiai jellemzőit (Baribault et al., 1997); az emberi K8 túlzott expressziója korai neoplasztikus jellegű változásokat eredményez a hasnyálmirigyben, beleértve az acinar architektúra elvesztését, dysplasia és fokozott sejtproliferáció (Casanova et al., 1999), és korrelál a spontán hasnyálmirigy-sérülés mértékével (Toivola et al., 2008); és végül, a K8 ektopiás expressziója a bőrben epidermális hiperpláziát okoz fiatal egerekben, epidermális atipiát és preneoplasztikus változásokat az öregedő egerekben, valamint a jóindulatú bőrdaganatok rosszindulatú progresszióját, amelyet kémiai bőr karcinogenezis vizsgálatok indukálnak (Casanova et al., 2004).

számos tanulmány támasztotta alá az aktív keratin szerepet a rákos sejtek inváziójában és metasztázisában. A K8 és K18 transzfekciója az egér l sejtjeiben, amelyek fibroblasztok és expresszálják a vimentint, keratinszálképződést eredményez, és deformálhatósággal, valamint nagyobb migrációs és invazív képességekkel jár, jelezve, hogy a keratinok befolyásolhatják a sejt alakját és migrációját az extracelluláris környezettel való kölcsönhatások révén (Chu et al., 1993). Hasonlóképpen, a vimentin és a K8/K18 kísérleti együtt expressziója növeli az emberi melanoma invázióját és migrációját (Chu et al., 1996) és a mellrák (Hendrix et al., 1997) sejtek in vitro.

humán hasnyálmirigyrákos sejtek Szfingozil-foszforil-kolinnal történő inkubálása, amely a nagy sűrűségű lipoprotein részecskékben jelen lévő bioaktív lipid, és a petefészekrákos betegek vérében és rosszindulatú ascitesében megnövekedett szinten található, keratin reorganizációt indukál perinukleáris, gyűrűszerű szerkezetté, amelyet K8 és K18 foszforiláció kísér a Ser431 és a Ser52-nél (Beil et al., 2003). Ez a változás a keratin hálózati architektúrában növeli a sejtek rugalmasságát és fokozza a sejtek migrációját, jelezve, hogy a szfingozil-foszfor-kolin által indukált keratin átalakítás közvetlenül hozzájárulhat az epitheliális rákos sejtek metasztatikus potenciáljához (Suresh et al., 2005). A sejtek deformálhatósága a szfingozil-foszforil-kolin miatt bekövetkező keratinhálózati változásokkal együtt is növekszik, ami valószínűleg nagyobb rákos sejtek képességét eredményezi a környező szövet behatolására és a sztrómán keresztül való áthatolásra, és ezáltal megkönnyíti a menekülést az elsődleges tumorból (Rolli et al., 2010). Továbbá a közelmúltban végzett munka a keratin-foszforiláció megváltozásával jár, mint a colorectalis rák progressziójához hozzájáruló tényező, mivel a K8 a regeneráló máj-3 foszfatáz fiziológiai szubsztrátja, amelyről ismert, hogy elősegíti az invazivitást és a vastagbélrák sejtjeinek metasztatikus potenciálját, és a regeneráló máj-3 magas foszfatázszintje a foszforilált K8 csökkenésével vagy elvesztésével jár az emberi vastagbélrák minták invazív frontján és a májmetasztázisokban (Mizuuchi et al., 2009).

számos tanulmány vizsgálta a keratinok szerepét a rákos sejtek inváziójában a K8 által közvetített plazminogén aktiváció vizsgálatával a szerin proteáz plazminhoz, amely részt vesz az extracelluláris mátrix átalakításában, és mint ilyen, a tumor progressziójában és metasztázisában. A plazminogént a sejtfelszínen az urokináz típusú plazminogén aktivátor aktiválja, amely az urokináz típusú plazminogén aktivátor receptorához kötődik, és a K8 C-terminális doménje, amely behatol a sejtmembránba (K8 ektoplazmatikus domén), amint azt a hepatocelluláris és emlőkarcinóma sejtek mutatják (Hembrough et al., 1995). Bár valószínűtlen, hogy a keratin a szabályos szekréciós úton jut el a sejtfelszínre (Riopel et al., 1993), a K8 ektoplazmatikus domén monoklonális antitestje megakadályozza az urokináz típusú plazminogén aktivátor kötődését és gátolja a plazminképződést, ami viszont megváltozott sejtmorfológiát, nagyobb sejtadhéziót eredményez a fibronektinhez és csökkenti az emlőrákos sejtek inváziós potenciálját (Obermajer et al., 2009), jelezve, hogy a K8 az urokináz típusú plazminogén aktivátorral, a plazminogénnel és a fibronektinnel együtt olyan jelátviteli platformot képez, amely modulálhatja az emlőrákos sejtek sejtadhézióját és invazivitását.

a K18 szabályozó szerepet játszhat a hormonálisan reagáló emlőrákban, mivel hatékonyan társíthatja és elválaszthatja az ERa célgént és az ERa koaktivátor LRP16-ot a citoplazmában, ezáltal enyhítve az ERA által közvetített jelátvitelt és az ösztrogén-stimulált sejtciklus progresszióját az emlődaganat sejtjeiben (Meng et al., 2009). Továbbá, autofágia hibák, amelyek elősegítik emlő tumorigenesis (Karantza-Wadsworth et al., 2007), K8, K17 és K19 upregulációt eredményez az egér emlődaganat sejtjeiben metabolikus stressz alatt in vitro és allograft egér emlődaganatokban in vivo (Kongara et al., 2010), potenciálisan a keratin homeosztázis deregulációját vonja maga után hibás autofágiával összefüggő emlőrákban, további vizsgálatra érdemes hipotézis. A hibás autofágia szintén szerepet játszik a kóros keratin felhalmozódásában a májban, mivel Mallory-Denk testszerű befogadás kialakulása, amely a hepatocelluláris karcinómákban gyakori megállapítás, közvetlenül befolyásolja a farmakológiai autofágia moduláció (Harada et al., 2008).

Keratin 17, amely gyorsan indukált sebesült rétegzett epitheliaban, szabályozza a sejtek méretét és növekedését azáltal, hogy kötődik az adapter fehérjéhez 14-3-3), és stimulálja az mTOR útvonalat, ezáltal szabályozva a fehérjeszintézist (Kim et al., 2006). További bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a keratinok az mTOR előtt is működhetnek, olyan egereken végzett vizsgálatok, amelyekben az összes keratingént ablálták, ahol a súlyos növekedési retardáció miatti embrionális letalitás a GLUT1 és GLUT3m glükóz transzporterek rendellenes lokalizációjával jár, ami adenozin-monofoszfát-kináz aktiválódását és elnyomását eredményezi az mtorc1 downstream célpontok S6 kináz és 4E-BP1 (Vijayaraj et al., 2009). Látszólag kölcsönös kapcsolatban az AKT izoformák szabályozzák a közbenső filament expressziót az epitheliális rákos sejtvonalakban, mivel az AKT1 túlzott expressziója növeli a K8/K18 szintet, az AKT2 pedig a K18-at és a vimentint szabályozza (Fortier et al., 2010). Így a keratinok, amelyek gyakran aberránsan expresszálódnak hámrákban, többféle módon kölcsönhatásba lépnek az AKT/mTOR útvonallal, amely maga is gyakran abnormálisan aktiválódik agresszív daganatokban, felvetve annak lehetőségét, hogy az AKT szerepe az epitheliális tumorigenesisben legalább részben keratin által közvetített és / vagy függő.

a keratinok szintén fontosak a chaperone által közvetített intracelluláris jelátvitel szempontjából, amelyek viszont szerepet játszhatnak az epithelialis tumorigenesisben. Az atipikus PKC a sejtek aszimmetriájának evolúciósan konzervált kulcsszabályozója, amelyet a nem kissejtes tüdőrák onkogén okozójaként és a vastagbélrák hajlamosító tényezőjeként is azonosítottak, ha túlexpresszálják (Fields and Regala, 2007). A legújabb kutatások azt mutatták, hogy mind a fonalas keratinok, mind a hő-sokk fehérje 70 szükséges az érett atipikus PKC rescue refosforilációjához, ezáltal szabályozva annak szubcelluláris eloszlását és fenntartva egyensúlyi szintjét és aktivitását (Mashukova et al., 2009). Továbbá, tekintettel az oldható hő-sokk fehérje feleslegére 70, a keratin hálózat várhatóan sebességkorlátozó lépés volt az atipikus PKC mentőmechanizmusban, ezt a hipotézist két különböző K8-túlexpressziós állatmodellben megerősítették (Mashukova et al., 2009). Mindkét esetben az abnormális és túlzott közbenső szálfelhalmozódású sejtrégiók szintén súlyosan rosszul lokalizált aktív atipikus PKC jelet mutattak, jelezve, hogy a chaperone által támogatott onkogén kináz aktivitás, beleértve az Akt1-et is, függhet a keratinoktól, és kibővítheti a keratinok chaperone állványként betöltött szerepéről már rendelkezésre álló ismereteket (van den et al., 1999; Toivola et al., 2010).

bár a K8 mutációk szerepet játszottak az akut és krónikus progressziójában (Ku et al., 2001) májbetegség, nem kapcsolódtak közvetlenül a hepatocelluláris, hasnyálmirigy (Treiber et al., 2006) vagy bármely más karcinóma. A mai napig az egyetlen keratin és tumortípus, amelyre egy specifikus variáns vagy egy nukleotid polimorfizmus társult a rák hajlamával, a K5 a bazális sejtes karcinómában (Stacey et al., 2009), mint Genom egészére kiterjedő egy nukleotid polimorfizmus asszociációs vizsgálat a közös bazális sejtes karcinóma kockázati variánsok esetében a G138E szubsztitúciót a K5-ben úgy azonosították, hogy érzékenységet biztosít a bazális sejtes karcinómára, de nem a laphámsejtes karcinómára, bőr melanoma vagy tisztességes pigmentációs tulajdonságok. Tekintettel a különböző rákok Genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatainak növekvő számára, lehetséges, hogy a közeljövőben további keratin variánsok fedezhetők fel, amelyek befolyásolják a specifikus rák kockázatát.

szerepe a gyógyszerreakcióban

a keratinok megvédik a hámsejteket a mechanikai stressztől, de rezisztenciát biztosítanak más sejtes stresszorokkal szemben is, amelyek sejthalálhoz vezethetnek, beleértve a halálreceptor aktiválást és a kemoterápiás gyógyszereket. Például a K8-és K18-null egerek, amelyek májsejtjeikben hiányoznak a keratin köztes szálak a keratin instabilitása miatt, amikor a partner keratin hiányzik, és a K8-null egerekből ex vivo tenyésztett hepatociták érzékenyebbek a Fas által közvetített apoptózisra, mint vad típusú társaik (Gilbert et al., 2001). Hasonlóképpen, egy K18 mutáció (Arg89Cys), amely megzavarja a keratin filament hálózatot, hajlamosítja a hepatocitákat a FAS – ra-de nem tumor nekrózis faktor által közvetített apoptotikus sérülés (Ku et al., 2003b). Ezek a megállapítások egyértelműen azt mutatják, hogy a K8 és a K18 közvetíti a májban a FAS által kiváltott apoptózissal szembeni rezisztenciát; ugyanakkor relevánsak lehetnek a rákterápia szempontjából is, mivel a keratin szintjét befolyásolják a rákellenes gyógyszerek, például a mitoxantron (MX) (Cress et al., 1988) és doxorubicin (Hammer et al., 2010), és a proapoptotikus receptor agonisták szelektív daganatellenes aktivitással rendelkezhetnek, mivel az extrinsic apoptotikus sejthalálút aktiválása az apoptózis ligandum 2/tumor nekrózis faktor-indukáló ligandum kötődésével a halálreceptorok rokonaihoz különböző rákos sejttípusok apoptózisát eredményezi, anélkül, hogy jelentős toxicitást okozna a normál sejtekkel szemben (Askenazi, 2008; Gonzalvez and Askenazi, 2010).

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). Ezenkívül a monocita kemoattraktáns fehérje-7 / MX, egy MX-szel kiválasztott humán emlőrák sejtvonal, amelynek multirezisztencia fenotípusa van az emlőrák-rezisztens fehérje túlzott expressziója miatt, szintén emelkedett K8 szintet mutat, amelyek szinergizálódnak az emlőrák-rezisztens fehérjével a gyógyszerrezisztencia növelésében, valószínűleg különböző mechanizmusokon keresztül hatva, mivel az anti-K8 rövid hajtű RNS megfordítja az MX-rezisztenciát anélkül, hogy elősegítené az intracelluláris gyógyszer felhalmozódását, mint az emlőrák-rezisztens fehérje leütése (Liu et al., 2008b). A monocita kemoattraktáns protein-7/MX sejtek multirezisztenciája legalább részben az extracelluláris mátrixhoz való fokozott tapadásuknak köszönhető, amelyet viszont a sejtfelszínen lévő K8 expresszió közvetít, jelezve, hogy a K8 expressziós szintjének és celluláris lokalizációjának változásai aktívan csökkenthetik a rákkezelésre adott választ (Liu et al., 2008a). Még meg kell vizsgálni, hogy a farmakológiai keratin moduláció alkalmazható-e a kemoterápia kiegészítéseként a terápiás eredmények javítása érdekében.