Módszertani és statisztikai témák randomizált kontrollált klinikai vizsgálatokban

előadás

módszertani és statisztikai témák randomizált kontrollált klinikai vizsgálatokban

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brazília

a kutatási módszerek közül a randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok a 20. század egyik legfontosabb tudományos előrelépését képezték. A randomizált kontrollált klinikai vizsgálat egy olyan típusú kísérleti vizsgálat, amelyet az epidemiológia kutatási módszereinek referenciaszabványaként használnak, és a rendelkezésre álló tudományos bizonyítékok legjobb forrásának és a beavatkozás hatékonyságának meghatározására szolgáló legjobb forrásnak tekintik.

a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat egy prospektív vizsgálat, amely összehasonlítja a (profilaktikus vagy terápiás) beavatkozás hatását és értékét az emberi kontrollokkal. Az ilyen típusú vizsgálatban a nyomozó véletlenszerűen osztja el az elemzendő beavatkozási tényezőt a randomizálás technikáján keresztül; ezért a kísérleti és kontrollcsoportok véletlenszerű eloszlási folyamat révén alakulnak ki, hogy csökkentsék vagy megszüntessék a vizsgált változóktól eltérő változók interferenciáját. A vizsgált beavatkozás lehet gyógyszerek, technikák vagy eljárások 1,2. A “hatékonyság” kifejezés az ideális, ellenőrzött körülmények között, például a kontrollált klinikai vizsgálat során végzett beavatkozás eredményére utal. A “hatékonyság” kifejezés egy átlagos klinikai környezetben végzett beavatkozás eredményére utal, amely magában foglalja a megvalósítás hiányosságait, amelyek jellemzik a napi világot 2.

Feinstein 3 szerint Fisher 1923-ban javasolta a kezelés randomizálással történő elosztásának gondolatát, amelyet a mezőgazdasági kutatásokra alkalmaztak. 1926-ban ezt az elképzelést használták először klinikai vizsgálatokhoz Amberson és munkatársai, akik tesztelték az aranyvegyület értékét a tuberkulózis kezelésében. Ez volt az első vak vizsgálat, amelyről beszámoltak, ami azt jelenti, hogy a betegeket nem tájékoztatták az alkalmazott kezelésről. A kontrollok desztillált víz injekciót kaptak; a “placebo” kifejezést azonban először 1938-ban használták a Diehl 3.influenzavírus-vakcinával kapcsolatos vizsgálatában.

általános módon a “klinikai vizsgálat” kifejezés alkalmazható a betegeket érintő tervezett kísérletek bármely formájára, amelynek célja az adott betegségben szenvedő jövőbeli betegek számára legmegfelelőbb kezelés tisztázása. Egyes szerzők a “nem kontrollált klinikai vizsgálat” kifejezést is használják egy olyan tanulmány leírására, amelyben minden résztvevő beavatkozást kap. A valóságban ez csak egy csoportos beavatkozás hatásainak leíró vizsgálata lenne. A szerzők többsége nem tartja ezt a fajta vizsgálatot klinikai vizsgálatnak, nem ellenőrzött kísérletnek nevezve. A purisztikusabb szerzők a “klinikai vizsgálat” kifejezést csak a randomizált, kontrollált vizsgálatokra tartják fenn, és nem fogadják el a nem randomizált kontrollált vizsgálatok használatát 2.

a gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatokat gyakran az 1. kísérlet négy fő fázisába sorolják:

I. fázis – ezek a Klinikai Farmakológiai és toxicitási vizsgálatok emberben, elsősorban a biztonságossággal, nem pedig a hatékonysággal kapcsolatosak, és általában egészséges önkénteseken végzik. A fő cél egy gyógyszer elfogadható dózisának meghatározása, amely súlyos mellékhatások nélkül beadható. Ezt az információt gyakran frakcionált dózisokkal végzett kísérletekből nyerik, amelyekben az önkéntes előre meghatározott ütemterv szerint növekvő dózisokat kap a gyógyszerből. Az I. fázis magában foglalja a gyógyszer metabolizmusával és biohasznosulásával kapcsolatos vizsgálatokat is. Az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok után a betegekkel végzett kezdeti vizsgálatok szintén az I. fázis részét képezik. általában az I. fázisú vizsgálatokhoz 20-80 egyénre és betegre lehet szükség.

fázis II – ezek a kezelés hatásainak klinikai vizsgálatának kezdeti kísérletei, amelyek még mindig tartalmaznak egy kis vizsgálatot a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról, minden beteg gondos monitorozásával. Fázisú vizsgálatokat néha kábítószer-folyamatként lehet elvégezni, amelyet arra használnak, hogy megkülönböztessék azokat, akiknek valódi hatás potenciálja van a több inaktív vagy túlzottan mérgező között, így a kiválasztott gyógyszerek átjuthatnak a III. ritkán a II.fázis gyógyszerenként több mint 100-200 beteget igényel.

III. fázis-a kezelés nagyszabású értékelése. Miután a gyógyszer ésszerűen hatékonynak bizonyult, nagy léptékben össze kell hasonlítani az ugyanazon egészségi állapotra rendelkezésre álló standard kezeléssel(kezelésekkel), egy kontrollált klinikai vizsgálatban, amely elég nagy számú beteget tartalmaz. Egyes szerzők számára a “klinikai vizsgálat” kifejezés szinonimája lenne ezeknek a III.fázisú vizsgálatoknak, amelyek az új kezelés klinikai vizsgálatának legmerevebb formáját alkotják.

IV. fázis – forgalomba hozatalt követő felügyeleti szakasz. A kutatási program kereskedelmi jóváhagyása után még mindig van néhány kérdés, amelyet figyelembe kell venni a mellékhatások nagyszabású és hosszú távú monitorozásával, valamint a morbiditással és mortalitással kapcsolatos további vizsgálatokkal kapcsolatban. Fázisú vizsgálat ” kifejezést használták az orvosi közönségnek szánt új gyógyszer népszerűsítésének gyakorlatainak leírására, amelyet nem szabad összekeverni a klinikai vizsgálat kutatásával.

nem szabad megfeledkezni arról, hogy a klinikai vizsgálatokat megelőzően a preklinikai kutatások előzetes, ugyanolyan fontos programjának kell lennie, beleértve az új gyógyszerek szintézisét és az állatokon végzett vizsgálatokat az anyagcsere, a hatékonyság és a potenciális toxicitás tekintetében. A valóságban ez a preklinikai szakasz a gyógyszerek kutatásának becsült költségeinek nagy részét teszi ki. Jelenleg a klinikai vizsgálatok többsége az új gyógyszerek értékeléséhez kapcsolódik, és főként a gyógyszeripar finanszírozza. Becslések szerint a laboratóriumokban szintetizált új gyógyszerek univerzumában a 10 000-ből csak egy éri el a klinikai vizsgálatok fázisát, és ezeknek csak 20% – a kerül forgalomba. A gyógyszerhez kapcsolódó teljes kutatási program 7-10 évig tart, ebből az idő csaknem felét klinikai vizsgálatokban használják, több millió dollár bevonásával 1, hangsúlyozva a gyógyszeripar szerepét.

A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok a következő fő jellemzőkkel rendelkeznek 1-5: a) kísérleti vizsgálatok, ezért fontos etikai kérdéseket tartalmaznak; b) prospektív architektúra: kohorszvizsgálat architektúrájával rendelkeznek, ami azt jelenti, hogy prospektívak, azzal a sajátossággal, hogy a nyomozó véletlenszerű allokáció (randomizálás) technikáját használja hasonló jellemzőkkel rendelkező csoportok kialakításához, így a csoport egyénei bizonyos típusú kezelést kapnak, míg a másik csoporté kontrollként marad; c) kontroll: össze kell hasonlítani az új kezelésben részesülő betegek egy csoportjának tapasztalatait hasonló betegek csoportjával, akik a hagyományos kezelést kapják. Ha nincs valódi értékű hagyományos kezelés, akkor a nem kezelt betegek kontrollcsoportjának alkalmazására lehet fordítani. A kezelt és kontrollcsoportokban az egyének elosztásának legmegfelelőbb technikája a randomizálás, amely lehetővé teszi a véletlenszerű allokációt; d) randomizálás: olyan döntési folyamat, amely lehetővé teszi a vizsgálati és kontrollcsoportok véletlenszerű kiosztását, mivel ez a legjobb módszer a szelekciós torzítás elkerülésére. Ezenkívül csökkenti a zavartság torzításának lehetőségét. A véletlenszerűség szépsége abban rejlik, hogy lehetővé teszi az ismert és ismeretlen eredménymeghatározó tényezők hasonló módon történő eloszlását a vizsgálati és a kontrollcsoportok között, ha a minta mérete elég nagy 6.

a randomizációnak számos technikája van 1,2: egyszerű randomizáció – ez a leggyakrabban alkalmazott technika; a betegeket közvetlenül tanulmányi és kontrollcsoportokba osztják be, közbenső szakaszok nélkül. Például véletlenszerűen kiválasztott számok táblázatának használatával, ahol a páratlan számokat a kezelési csoporthoz, a párosokat pedig a kontrollcsoporthoz rendelik; blokk randomizálás-egyenlő méretű blokkok kialakulása jellemzi, rögzített számú egyénnel, amelyeken belül a szóban forgó kezelést blokkonként osztják el, amíg a kutatás során az egyéni allokáció folyamata befejeződik. Előnye, hogy egyenlő számú résztvevőt biztosít a vizsgálatban és a kontrollcsoportokban, még akkor is, ha a vizsgálatot a várt vége előtt megszakítják. Hasznos a csökkentett számú beteggel végzett vizsgálatokban is, mivel a véletlenszerűen kiválasztott számok táblázatának segítségével végzett egyszerű randomizálás csak akkor biztosítja a csoportok közötti homogenitást, ha nagyszámú résztvevő van randomizálva; párosított randomizálás-kezdetben résztvevők párjai alakulnak ki, és véletlenszerűen allokációt hajtanak végre a páron belül, így az egyik egyén megkapja a vizsgálati kezelést, a másik pedig a kontroll kezelést; rétegzett randomizálás-kezdetben rétegek alakulnak ki, és a véletlenszerű allokációt minden egyes rétegen belül végzik; randomizálás minimalizálással-kezdetben az egyszerű randomizációt alkalmazzák, de egyes egyének kiosztása után elemzik a csoportok jellemzőit, és a számítást újratervezik, mivel néhány új résztvevőt toboroznak. Ezeket az új résztvevőket az egyik csoportba osztják az észlelt különbségek csökkentése vagy a már elért egyensúly fenntartása érdekében. Ez egy új technika, és a számítógépes technológia lehetővé teszi több változó követését egyszerre, így minimális különbségek érhetők el a csoportok között.

a már leírt Főbb jellemzők mellett a következő módszertani kérdéseket kell figyelembe venni, amikor randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatot végeznek:

mintaméret – a vizsgálatnak elég nagy számú beteget kell felvennie ahhoz, hogy ésszerűen pontos becslést kapjon az egyes kezelésekre adott válaszról. Annak ellenére, hogy gyakorlati és etikai megfontolások vannak a minta méretével kapcsolatban, a standard statisztikai megközelítés a tanulmány erejének becslésére utal. Öt fontos kérdés merül fel a minta méretével kapcsolatban 1,2:1) Mi a tárgyalás fő célja? – például annak ellenőrzésére, hogy az acetilszalicilsavnak van-e értéke az infarktus utáni halál megelőzésében, amely különbözik attól, hogy megakadályozza-e az infarktust, vagy megakadályozza-e a halált és az újraindulást; 2) Mi a fő eredménymérés? – például a kezelés első hónapjában bármilyen okból bekövetkező halál, amely különbözik a kardiovaszkuláris ok miatti haláltól; 3) hogyan elemzik az adatokat, hogy kimutatható legyen a kezelés különbsége? – a legegyszerűbb forma a százalékok összehasonlítása, például a kezelt és a placebo csoportban a halálozások százalékos aránya; egy chi-négyzet tesztet alkalmaznak, és 5% – os szignifikancia szintet fogadnak el a kezelés különbségének bizonyítékaként; 4) milyen eredmények várhatók a standard kezeléssel? – például a kontrollcsoportba tartozó betegeknél a kezelés első hónapjában 10% – os mortalitást becsülnek meg; 5)mi a legkisebb különbség a kimutathatónak tartott kezelésben, és milyen pontossággal? – fontos hangsúlyozni, hogy az érdekes esemény mérsékelt csökkentése (például 20-25%) több ezer beteg randomizálását igényelheti 7.

a minta méretének kiszámításához figyelembe kell venni a szignifikancia alfa-szintjét, amely a kezelés különbségének és a vizsgálat erejének kimutatására szolgál, azaz annak bizonyosságát, hogy a kezelések közötti különbség kimutatható-e, ha valóban létezik. Az alfa-hiba vagy az I. típusú hiba a különbség észlelésének valószínűsége, amely a valóságban nem létezik, azaz. , a hamis pozitív eredmény valószínűsége;az alfa általában 0,05. Típusú hiba annak a valószínűsége, hogy nem észlelnek különbséget, amikor valóban létezik. A vizsgálat ereje 1-béta, és általában 0,90.

Ha a minta szükséges mérete túl nagy, a vizsgálatot több központban is el lehet végezni, ami a multicentrikus vizsgálatot jelenti, ami nyilvánvalóan különleges szervezési és ellenőrzési intézkedéseket igényel.

Próbaszervezés és tervezés-alapvető fontosságú, hogy pontosan meghatározzuk: 1) mely betegek jogosultak a vizsgálatra, jól meghatározott befogadási és kizárási kritériumok révén; 2) melyik kezelést értékelik; 3) mely eredmények vagy végpontok érdekesek elemezni kell; 4) Hogyan ellenőrzik az egyes betegek válaszát.

a vizsgálati folyamat monitorozása – szükséges a protokoll betartásának, a káros hatásoknak, az adatfeldolgozásnak, valamint a kezelések közötti összehasonlítás ideiglenes elemzésének figyelemmel kísérése. Az esetleges protokollsértéseket és eltéréseket gondosan elemezni kell, mint például a kezelés be nem tartása, a résztvevők lemorzsolódása, hiányos értékelés, valamint a vizsgálat és a kontrollcsoportok közötti keresztezés a randomizálás után. Ez az utolsó eltérés például a gissi-3 vizsgálat nitrát versus kontroll karjában fordult elő, amelyben a kontrollra randomizált betegek 57% – a kapott nitrátot, csökkentve a vizsgálat erejét a két csoport közötti lehetséges különbség kimutatására 8.

az elemzés típusai-az elemzés két fő formátum használatával végezhető el 1,2: 1) azok között, akik valóban befejezték a kezelést az egyes csoportokban; 2) a kezelési szándék szerint, amelybe mindazok tartoznak, akiket randomizáltak csoportokba, függetlenül attól, hogy befejezték-e vagy sem a kezelést. Ez utóbbit részesítették előnyben, mert biztosítja a véletlenszerű csoportok fenntartását, és értékeli a kezelést a való világban, annak tökéletlenségeivel. Szükséges azonban tudni, hogy mi történt azokkal, akik még nem fejezték be a kezelést, valamint hogy volt-e keresztezés a csoportok között. Ezeknek a tényeknek a dimenzióját is ismerni kell, mert ha nagyon nagy, akkor ez elfogultságot jelenthet.

alcsoport elemzés-a klinikai vizsgálat alapvető eredménye az érdeklődés fő kimenetelének leírása a kezelés alatt álló fő csoportok mindegyikében. Bár csábítónak tűnhet az eredmények elemzése a betegek meghatározott alcsoportjaiban, ennek az elemzésnek nagy kockázatai vannak. Az első a betegek nem megfelelő száma, ha a hivatkozott elemzés nem volt része a kezdeti mintának. A második az elfogultság kockázata, mivel a kezelésre történő kiosztás után figyelembe vett jellemzők szerint kiválasztott alcsoportok nem hasonlíthatók össze, annak ellenére, hogy az eredetileg randomizált csoportokból választották ki őket. Harmadszor, ha nagyszámú alcsoportot vizsgálunk, nagyobb az esély arra, hogy némelyikük hamis statisztikailag szignifikáns különbséget mutat. A hamis asszociáció ezen lehetőségének klasszikus példája az ISIS-2 vizsgálatban az állatöv jelek hatásának elemzése volt, ami arra utal, hogy az acetilszalicilsav minden jel számára előnyös volt, kivéve a mérleget és az ikreket, amelyeknek nyilvánvaló károsodása volt 9,10.

potenciális torzítás-a torzítás lehetséges forrásai a következők: a csoportok kiválasztásának folyamata, a kezeléshez való hozzárendelés, a beavatkozás elérése a javasolt formában, valamint az eredmények értékelése. A randomizálás vezérli az első két lépést.

a résztvevők nyomon követésének megszakadása és be nem tartása torzítást okozhat, főleg, ha a vizsgálati és a kontrollcsoportok között eltérően oszlanak meg, és mindig meg kell említeni.

Az értékelés elfogultsága (más néven információ, megfigyelés vagy mérés) az érdeklődésre számot tartó esemény adatainak szisztematikus különbségeiből származik a vizsgált több csoportból. Ezek minimalizálódnak, ha a kettős vak technikát placebóval használják; azonban nem mindig lehetséges, még ezt a technikát használva sem elrejteni a megfigyelők és a megfigyeltek elől azokat a csoportokat, amelyekhez ezek az utóbbiak tartoznak.

egy másik érdekes elfogultság a próbakiadáshoz kapcsolódik, nem pedig annak fejlődéséhez; ez a közzétételi elfogultság, amely a tanulmányok pozitív eredménnyel történő közzétételének tendenciája.

faktoriális tervezés-ebben a kialakításban több tényező hatásait egyetlen kísérletben ellenőrzik. Például az A és B gyógyszerek tanulmányozása során a faktoriális tervezés négy kezelési csoportot értékel: az egyik a-t használ, a másik B-t használ, a másik a-T és B-t használ, és egy kontrollcsoport, amelyben egyik sem volt. Az egyik példa az ISIS-2 9, ahol az acetilszalicilsav, a sztreptokináz hatásait mind az akut miokardiális infarktus (ami) gyanúja esetén egyikük sem értékelték.

keresztezett típusú vizsgálat-általában a vizsgálatok összehasonlítják a betegeket, és minden beteg csak egy típusú kezelést kap. Néha tanácsos lehet szekvenciális összehasonlításokat végezni ugyanabban a betegben, azaz a vizsgálat minden betege egynél több kezelést kap. A hagyományos párhuzamos csoportok egyik fő problémája az a tény, hogy a betegek nagyon különböznek a betegség kezdeti stádiumától és a kezelésre adott válaszuktól. Az egyes csoportokban nagy számú betegre van szükség ahhoz, hogy megbízható módon megbecsüljék az 1,2 hatásbeli különbség nagyságát.

nem szabad összetéveszteni a keresztezési tervet az “előtte és utána” vizsgálatokkal, amelyekben minden beteg ugyanazt a kezelést kapja, és állapotukat a kezelés megkezdése előtt és azt követően több szakaszban értékelik, és valójában nem kontrollált vizsgálatok 1,2.

a cross-over típusú vizsgálat egyik példája a domiciliáris trombolízis biztonságosságával és hatékonyságával foglalkozó nagy csoport vizsgálata 11:

vak értékelés – vakításnak is nevezik: ennek a technikának az indoklása abban rejlik, hogy az elfogultság akkor fordulhat elő, amikor a vizsgálatban részt vevő minden egyén tudja, hogy melyik kezelést kapja a beteg. A vak állapot tekintetében három résztvevőt kell figyelembe venni: a beteget, a kezelést alkalmazó szakemberek csoportját és az értékelőt 1.

a galagonya hatás arra utal, hogy az egyének hajlamosak megváltoztatni viselkedésüket, mert különleges érdeklődésre és figyelemre méltó célpontok, annak ellenére, hogy a beavatkozás sajátos jellege van. A hatás szabályozásának egyik módja a vakítás és a placebo használata 4.

a betegek tudása az új kezelésről jótékony pszichológiai hatással lehet rájuk, ezzel szemben a hagyományos kezelés vagy egyáltalán nem kezelés ismeretének kedvezőtlen hatása lehet. Nyilvánvaló, hogy a hatás a betegség típusától és a kezelés jellegétől függ, de ezt a lehetőséget nem szabad alábecsülni még nem pszichiátriai rendellenességek esetén sem.

a kezelést alkalmazó emberek csoportja tekintetében az adagok változásával, a beteg vizsgálatának sajátosságaival, a próbakezelés folytatásával és a további kezelések szükségességével kapcsolatos döntések általában az asszisztens orvos felelőssége, aki többféleképpen befolyásolhatja a kezelés menetét. Ezeket a döntéseket attól függően lehet befolyásolni, hogy a beteg melyik vizsgálati csoporthoz tartozik. Az új kezelés iránti izgalom átterjedhet a betegre is, ami megváltoztatja hozzáállását, növelve például a beteg ragaszkodását a kezeléshez.

az eredményeket értékelő nyomozók tekintetében, ha tisztában vannak az egyes betegek kezelésével, fennáll például annak a kockázata, hogy kedvezőbb válaszokat regisztrálnak az általuk felsőbbrendűnek tartott kezelésre. A próbacsoportok nem ismerete segít elkerülni az elfogultság felmérését, ami szintén minimalizálódik, ha az érdeklődésre számot tartó utolsó eseményt a lehető legobjektívebb formában határozzák meg. A mérési torzítás akkor fordulhat elő, ha a kezelésre adott válasz értékelése klinikai megítélést igényel. Még látszólag jól meghatározott események esetén is, mint például az AMI, határesetekben sokszor szükség van klinikai megítélésre. Ilyen esetekben, ha a kezelési állapot ismert volt, az értékelő hajlamos lehet arra, hogy a végső diagnózist az AMI javára vagy ellene irányítsa.

a “kettős-vak” kifejezés azokra a vizsgálatokra vonatkozik, amelyekben sem a betegek, sem a segítségükért és értékelésükért felelős személyek nem ismerik a kapott kezelést. A valóságban ezekben az esetekben a résztvevők három típusa vak a kezelési állapot tekintetében; mivel azonban gyakran ugyanazok a klinikusok, akik terápiával dolgoznak, értékelik a beteget, a “kettős vak” kifejezés megfelelő (nem gyakori, hogy a vizsgálatot hármas vaknak nevezik; általában a kettős vak kifejezést használják).

Placebo alkalmazás – a placebo az értékelendő kezeléshez hasonló megjelenésű, formájú és beadási anyag, de a hatóanyag nélkül. A kontrollok placebóval történő bevezetésének fő oka az, hogy a vizsgálati és kontrollcsoportokban a betegek hozzáállása egységes legyen. A placebo hatás egy olyan orvosi beavatkozásra adott válasz, amely annak ellenére, hogy annak határozott eredménye, nincs kapcsolatban a specifikus hatásmechanizmussal 4. A figyelembe veendő alapelv az, hogy a betegeket etikailag nem lehet placebót kapni, ha van egy alternatív standard kezelés a megállapított hatékonysággal.

etikai kérdések – talán a 60-as években a talidomid által kiváltott veleszületett rendellenességek nagy katasztrófája mérföldkő volt az orvosi és közpolitikai viták és végrehajtás szempontjából, amelyek figyelembe veszik az új kezelések bevezetésével kapcsolatos etikai szempontokat. 1926 óta az Egyesült Államokban törvény írja elő, hogy hatékonysági tesztet kell végezni, mielőtt az új gyógyszereket forgalomba hozatalra engedélyezik 2.

a klinikai vizsgálatok etikai megvitatásának alapvető nemzetközi dokumentuma az 1964-es Helsinki Nyilatkozat, amelyet Tokióban 1975-ben felülvizsgáltak 2. A vonatkozó nemzeti dokumentumok között szerepel az Orvosi Etikai Kódex 12, valamint a Nemzeti Egészségügyi Tanács 13 emberekre vonatkozó kutatási szabályai. Még akkor is, ha a vizsgálat alaposan indokolt, néhány kérdést érdemes megfontolni: az egyik fő pont a kontrollcsoport megfosztása egy új kezeléstől, amelyre egyértelmű bizonyíték van a fölényre a hagyományos kezeléssel szemben. A betegek hatékony kezelésének elmulasztása etikailag csak akkor elfogadható, ha kétségek merülnek fel a kezelés hatékonyságával kapcsolatban; a kis mintaméretet, amelyet számításokkal tájékoztattak, elegendő a vizsgált kérdés megválaszolásához. A vizsgálatot azonnal meg kell szakítani, ha vezetése során végleges bizonyíték van a kérdéses kezelés előnyére vagy előnyének hiányára. A beteg tájékozott beleegyezésének mindig jelen kell lennie.

az eddig megvitatott kérdések a tárgyalás belső érvényességével kapcsolatosak. A randomizált vizsgálatok terjesztése és azok standardként történő alkalmazása a gyógyszerek terápiás hatékonyságának bizonyítására jó minőségű tudományos bizonyítékok állnak rendelkezésre az új terápiás szerek klinikai gyakorlatba történő bevezetése előtt. Egy másik alapvető szempont, amelyet meg kell vitatni, a vizsgálati eredmények általánosításának lehetősége. A vizsgálat külső érvényessége magában foglalja a vizsgált minta eredményeinek általánosítását más mintákra, a vizsgált célpopuláción túl. Ez magában foglalja a betegek és az etnokulturális variációkat, a súlyossági tényezőket, a költség-haszon arány, a kockázat, az infrastruktúra stb. Ezek a megfontolások csak a tanulmány belső érvényességének megállapítása után igazolhatók.

1. Pocock SJ. Klinikai Vizsgálatok. Gyakorlati Megközelítés. Brisbane: John Wiley & fiai, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologia, teoria e PR). Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Klinikai Epidemiológia. A klinikai kutatás felépítése. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Cl): bázisok Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl. Porto Alegre: Artes M), 1989.

5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Klinikai epidemiológia: a klinikai orvoslás Alaptudománya. 2. kiadás. Boston: Little Brown, 1991.

6. Az Evidence Based Medicine Working Group. Hogyan használjunk egy cikket a terápiáról vagy a megelőzésről, 1998.

7. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. a szívbetegségben végzett randomizált klinikai vizsgálatok eredményeinek áttekintése. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. A lizinopril és a transzdermális gliceril-trinitrát gissi-3-hatásai egyenként és együttesen a 6 hetes mortalitásra és a kamrai működésre akut miokardiális infarktus után. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. ISIS – 2 együttműködő csoport-intravénás sztreptokináz, orális aszpirin randomizált vizsgálata, mindkettő vagy egyik sem az akut miokardiális infarktus gyanújának 17187 esete között. Lancet 1988; Én: 349-60.

10. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. a kezelés hatásainak elemzése és értelmezése betegek alcsoportjaiban randomizált klinikai vizsgálatokban. JAMA 1991; 266: 93-8.

11. Nagy csoport-megvalósíthatóság, biztonságosság, a háziorvosok által végzett otthoni trombolízis hatékonysága: a Grampian Region Early Anistreplase Trial. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regionális de Medicina do Estado do Rio de Janeiro – Código de Ética Médica. A medicina Törvénykönyve, 1988.

13. Conselho Nacional De Sa XXL-Normas de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. Marhahús. CNS 196/96. Brasisban (Brazília): Minist (Minist), 1996.