Mitokondriális betegség klinikai megnyilvánulásai: áttekintés
a mitokondriális betegségek heterogének és sokrétűek, és bármely életkorban megjelenhetnek. A klinikai jellemzők az akut életveszélyes anyagcsere-zavartól a szakaszos vagy epizodikus válságokig terjedhetnek részleges helyreállítás fokozatosan progresszív neurodevelopmentális hanyatlás vagy regresszió.
a szervek érintettsége izolálható, de gyakran multisystem betegséggé fejlődik. A gyermekgyógyászati és felnőttkori mitokondriális betegség általános jellemzőinek és néhány tipikus klinikai tünet megértése lehetővé teszi a háziorvosok számára, hogy jobban szolgálják betegeiket.
a gyermekkori és felnőttkori betegség általános jellemzői
A gyermekkori mitokondriális betegség jellemzően súlyosabb, mint a felnőttkori betegség, és magában foglalja a progresszív neurológiai, szív-és májműködési zavarokat. Gyermekgyógyászati mitokondriális betegségben a leletek széles spektruma jelen lehet, beleértve a letargiát, a hipotóniát, a gyarapodás elmulasztását, a görcsrohamokat, a kardiomiopátiát, a süketséget, a vakságot, a mozgási rendellenességet és a tejsavas acidózist.
a klinikusok gyanakvási indexének magasnak kell maradnia, ha ezek a tünetek fennállnak. Az esetleges mitokondriális betegség értékelésére egy harmadlagos gondozási központba történő beutalás az egészségügyi ellátás minden szintjéről származhat, és magában foglalhatja a háziorvosokat, gyermekorvosokat vagy az orvosi genetika, neurológia, kardiológia, endokrinológia vagy csecsemő-és gyermekfejlődés alszakembereit.
a betegség családi kórtörténete az anyai öröklött mitokondriális betegség felé mutathat, de a betegség megnyilvánulása rendkívül eltérő lehet a családtagok között. A diagnózis gyakran kihívást jelent, és számos algoritmust javasoltak kifejezetten a gyermekek számára hangsúlyosabb tünetek jellemzésére.
a felnőttkori mitokondriális betegség gyakran finomabb módon jelentkezik. A betegség először felnőttkorban nyilvánulhat meg, vagy először felnőttkorban ismerhető fel a tünetek története után társkereső vissza a gyermekkorba. A felnőttkori mitokondriális betegség általában progresszív multiszisztémás rendellenesség.
még azoknál a betegeknél is, akiknél a tünetek főként egy szervrendszerben jelentkeznek (pl. myopathia), a fizikális vizsgálat és a laboratóriumi értékelés során gyakran bizonyított a multisystem érintettsége. Bár a mitokondriális betegségben szenvedő felnőttek olyan eredményeket mutathatnak be, amelyek jellemzőek egy tipikus szindrómára, gyakrabban nem.
mitokondriális betegséget akkor kell figyelembe venni, ha az alábbiakban leírt jellegzetes klinikai tünetek jelen vannak, és ezeket az alábbiak közül egy vagy több kíséri: (a) több szervrendszer érintettsége és/vagy (b) szokatlan súlyosság (azaz korai megjelenés, idővel történő progresszióval) és/vagy (c) anyai öröklődési minta.
klinikai megnyilvánulások
a mitokondriális betegséget először olyan betegek összefüggésében írták le, akiknél a klinikai jellemzők felismerhető csillagképei voltak, amelyekről később kimutatták, hogy a mitokondriális funkciót befolyásoló genetikai hibákkal kapcsolatosak. Ezen szindrómák részleges listája megjelenik a kísérő táblázatban. Meg kell azonban jegyezni, hogy a mitokondriális betegségben szenvedő betegek többsége nem rendelkezik ezekkel a könnyen felismerhető jellemzőkkel, ezért a klinikusoknak magas gyanakvási indexgel kell rendelkezniük, amikor mérlegelik a mitokondriális diszfunkció lehetőségét olyan betegeknél, akiknél nem szindróma van, különösen azok, amelyek a következő rendszereket érintik.
központi idegrendszer / perifériás idegrendszer
a mitokondriális betegség jellegzetes gyermekgyógyászati megnyilvánulásai közé tartozik a fejlődési késleltetés vagy regresszió, rohamok és mozgási rendellenességek. A felnőttkori jellegzetes megnyilvánulások közé tartoznak a stroke vagy a stroke-szerű epizódok. A perifériás neuropathia, amely tüneti lehet, vagy csak fizikai vizsgálat vagy idegvezetési vizsgálatok során észlelhető, szintén a mitokondriális betegségek gyakori megnyilvánulása.
vizuális rendszer és hallási rendszer
A szenzorineurális süketség (különösen akkor, ha a kezdet korai) a cochleáris diszfunkciónak tulajdonítható mitokondriális rendellenességek gyakori megnyilvánulása a VIII. Mivel a szemizmokban a legnagyobb a mitokondrium sűrűsége bármilyen típusú izom sejtjeinként, ezért nagy mennyiségű adenozin-trifoszfátot (ATP) használnak, a mitokondriális betegség szemészeti megnyilvánulása gyakori.
a vázizomzat érintettségéből adódó gyakori szemtünetek közé tartozik a progresszív külső oftalmoplegia és ptosis, amint az a mellékelt ábrán látható. A retina sejteket befolyásolhatja a pigmentáris retinopathia. Az ideg ganglionréteg sejtjeit specifikusan befolyásolják bizonyos mitokondriális betegségek, amelyek fájdalommentes szekvenciális látásélességvesztést eredményeznek, amelyet optikai atrófia követ.
neuromuszkuláris rendszer
a vázizom megnyilvánulásai a mitokondriális betegség leggyakoribb megnyilvánulásai közé tartoznak. A tünetek a viszonylag nem specifikus edzésintoleranciától vagy a testmozgás által kiváltott myalgiától az izompazarlásig vagy gyengeségig terjedhetnek túlnyomórészt proximális Eloszlás. Minden tünetet súlyosbít a gyulladásos stressz, így a betegek hosszabb gyógyulási időkről számolhatnak be kisebb stresszek, például betegség vagy általános érzéstelenítés után.
kardiovaszkuláris rendszer
a szívbetegség megnyilvánulásai a szívvezetési blokktól az aritmiára való hajlamig vagy a Wolff-Parkinson-White szindróma kialakulásáig terjednek. A súlyosabb formák metabolikus kardiomiopátiával járnak, amely hipertrófiás vagy dilatált lehet.
gasztrointesztinális rendszer
a simaizomszövet, az autonóm idegrendszer és az enterális neurális plexus mind hatással lehet, ami gasztrointesztinális traktus megnyilvánulásokhoz vezethet, nevezetesen a perisztaltika rendellenességeivel járó megnyilvánulásokhoz.
a tipikus megnyilvánulások közé tartozik a késleltetett gyomorürítés émelygéssel és hányással, székrekedéssel, hasmenéssel és bél pszeudo-obstrukcióval. Zsír felszívódási zavar és gyenge növekedés az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség miatt is előfordulhat.
endokrin rendszer
az endokrin rendellenességek gyermekkorban jelentkezhetnek, vagy idővel kialakulhatnak, felnőttkorban pedig jelen lehetnek. Komplex patofiziológiával járó Diabetes mellitus fordulhat elő. Annak ellenére, hogy a mitokondriális diszfunkció gátolja a glükóz-stimulált inzulin szekréciót, a mitokondriális betegséggel kapcsolatos cukorbetegségben szenvedő betegek többsége a 2-es típusú cukorbetegség fenotípusával rendelkezik.
Esetpéldák
gyermek-és felnőtt klinikáink esetei azt mutatják, hogy egyes mitokondriális betegségben szenvedő betegek nem specifikus tünetekkel rendelkeznek, míg mások felismerhető szindrómák tüneteivel.
szubakut nekrotizáló encephalopathia (Leigh-szindróma)
A Leigh-szindróma a mitokondriális betegség egyik legsúlyosabb gyermekgyógyászati megnyilvánulása.
Az a család V-2-es betege, az ebben a témában másutt leírt család (lásd a törzskönyvet az “alapozó a mitokondriális betegségről” 1.ábráján), egy figyelemre méltó terhesség után született.
az első aggodalmak a V-2 betegben 6 hónapos korban voltak, amikor látták, hogy keresztezi a szemét, különösen fáradt állapotban. Hipotóniás volt, és késleltette a fejlődési mérföldköveket. 8 hónapig ült, és 2 évig nem sétált.
beszéde késett és dysarthric volt. Ptosist és ophthalmoplegiát 21/2 éves korban figyeltek meg. A rohamok 21/2 évvel kezdődtek, karmerevséggel, majd a jobb oldali arcrángás és gyengeség klasztereivel, majd bámuló varázslatokkal, szemrángással és myoclonusos rándulásokkal. Míg az EKG és az echokardiogram eredményei normálisak voltak, a fej MRI-je kóros T2 hiperintenzitás progresszív területeit mutatta a caudate és a lentiform magokban, valamint a bal frontális lebenyben.
a mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) szakaszos rendellenes laktátcsúcsokat mutatott a középagyban. Végül a betegnek gasztrosztómiás csőre volt szüksége a táplálkozáshoz, és a progresszív gyengeség miatt kerekesszéket kellett használnia. Állapota tovább romlott, amíg 8 éves korában meg nem halt.
kardiomiopátia és vezetési hibák
a szívvel kapcsolatos hibák a mitokondriális betegség jellemzőit mutathatják mind a felnőttek, mind a gyermekek számára.
Egy kislány született egy jelentéktelen prenatális történelem és születés után. Az Apgar-pontszámok azonban alacsonyak voltak, és születésekor szellőztetésre volt szüksége. Metabolikus acidózisban szenvedett, emelkedett laktátszintje 12 mmol/L volt (normál < 2,2), és encephalopathiát diagnosztizáltak nála.
az agyi képalkotás késleltetett myelinizációt mutatott, de nem kortikális rendellenességeket. Az echokardiogram az összes szívfal jelentős hipertrófiáját mutatta, csökkent ejekciós frakcióval.
életének 9.napján spontán légzési erőfeszítés nélkül encephalopathiás maradt, és a lélegeztetőgép-támogatás visszavonása után meghalt. A szívbiopszia jelentős komplex IV (citokróm c-oxidáz) hiányt mutatott, amelyet autoszomális recesszív genetikai szindróma révén örököltek.
rohamok
a rohamok a mitokondriális betegség bemutató jellemzője lehetnek mind felnőtteknél, mind gyermekeknél. Ha jelen vannak, a rohamok kezelhetetlenek lehetnek, és rossz prognózissal járhatnak.
egy 10 hónapos gyermek, akinek fokális status epilepticus-ja volt vírusfertőzéssel és normál agyi MRI-vel összefüggésben. Fejlődése korábban normális volt, de később regressziót mutatott mind a bruttó, mind a finom motoros képességekben hipotóniával.
ezt követően 11 hónapos korában status epilepticus epizódja volt, emelkedett májenzimekkel összefüggésben. 27 hónapos korában nem tudott boldogulni, és hasi puffadással, ascitesszel, sárgasággal, alacsony szérumalbuminnal és emelkedett laktáttal jelentkezett.
az agyi MRI késleltetett mielinizációt mutatott normál MRS eredményekkel. A májbiopszia cirrhosist mutatott ki, más, különálló okra jellemző megállapítások nélkül. A molekuláris vizsgálatok egy autoszomális recesszív rendellenességet azonosítottak egy génben (POLG), amely az Alpers-szindrómával, a progresszív neurológiai romlás állapotával, a kezelhetetlen rohamokkal és a májbetegséggel jár.
Ez a gyermek az antikonvulzív szerek ellenére a rohamok gyakoriságának növekedésével tovább romlott, és 3 éves korában meghalt.
vizuális tünetek
a mitokondriális betegség vizuális tünetei összefügghetnek a látóideg problémáival, a retina diszfunkciójával vagy a szemmozgással.
egy 34 éves nőt ophthamologistával vizsgáltak enyhe ptosis miatt, és megállapították, hogy krónikus progresszív külső oftalmoplegia (CPEO) van. 20 éves fáradtsággal kapcsolatos diplopiáról számolt be. Egy neurológushoz utalták, aki enyhe gyengeséget észlelt a deltoid, a bicepsz és a nyak hajlító izmaiban. Az izombiopszia deléciót mutatott ki a mitokondriális DNS-ben, megerősítve a mitokondriális CPEO diagnózisát.
Stroke és stroke-szerű epizódok
a Stroke és a stroke-szerű epizódok (az agyszövet ischaemiás nekrózisa, amely érrendszeri elzáródás hiányában következik be) a mitokondriális betegség egyedülálló jellemzője.
egy stabil, régóta fennálló szenzorineurális halláskárosodásban és jól kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg akutan jelentkezett a bazális ganglionokat érintő bilaterális stroke-okkal. Volt egy anyai öröklési minta a süketségre és a cukorbetegségre.
a konzultáló genetikus felismerte a maternálisan öröklött cukorbetegség, a süketség és a stroke-szerű epizódok összefüggését a MELAS-szindróma jellemzőiként. A diagnosztikai tesztek megerősítették a klinikai benyomást. Ennek az úriembernek számos tipikus vonása volt a mitokondriális betegséggel járó stroke-nak:
• viszonylag fiatal korban (40-es évek közepén).
* a mitokondriális betegség Extraneurológiai jellemzői (cukorbetegség, szenzorineurális halláskárosodás).
* a stroke más okát nem azonosították (pl. nincs szívembólia vagy agyi érelmeszesedés forrása).
• stroke jelenléte az agy olyan régiójában, amely nem felel meg a vaszkuláris Eloszlás régióinak (bilaterális bazális ganglion infarktus).
Exertional myalgia
Az Exertional myalgia a mitokondriális betegség gyakori tünete, különösen felnőtteknél.
egy 40 éves férfi, akinek 14 éves korából származó megterhelő myalgiái vannak. Fáradtságot tapasztalt még kisebb tevékenységekkel is, mint például a lépcsőn való járás, a vágólap tartása és a kávéskanna vízzel való feltöltése.
a klinikai anamnézis 2-es típusú cukorbetegséget és progresszív dysphagiát mutatott ki. A dysphagia (hypertoniás alsó nyelőcső sphincter okozta) Heller esophagomyotomia idején végzett izombiopszia a mitokondriumok és a citokróm oxidáz negatív izomrostok szubszarkolemmális felhalmozódását tárta fel, megerősítve a mitokondriális myopathia diagnózisát.
következtetések
a mitokondriális betegségek bármely életkorban és bármely szervrendszer tüneteivel jelenhetnek meg, beleértve a központi idegrendszert, a vizuális rendszert és a neuromuszkuláris rendszert. A neurológiai megnyilvánulások közé tartozik az encephalopathia, a kognitív regresszió, a rohamok és a perifériás neuropathia.
a csontváz és a szívizom érintettsége gyakori, míg az endokrin rendszer megnyilvánulásai általában a diabetes mellitus.
a Multisystem bevonása a nem specifikus tünetekkel rendelkező betegek lehetséges mitokondriális betegségének diagnosztizálására utal. A harmadlagos gondozási központba történő beutalást mérlegelni kell, ha egy háziorvos, gyermekorvos vagy alspecialista maternálisan öröklött betegségre gyanakszik.
versengő érdekek
Nincs deklarálva.
1. Wolf NI, Smeitink JA. Mitokondriális rendellenességek: Javaslat a csecsemők és gyermekek konszenzusos diagnosztikai kritériumaira. Neurológia 2002;59: 1402-1405. PubMed Absztrakt.
2. Bernier FP, Boneh a, Dennett X, et al. Diagnosztikai kritériumok légzési lánc rendellenességek felnőttek és gyermekek. Neurológia 2002;59: 1406-1411. PubMed Absztrakt.
3. Morava E, van den Heuvel L, Hol F, et al. Mitokondriális betegség kritériumai: diagnosztikai alkalmazások gyermekeknél. Neurológia 2006;67: 1823-1826. PubMed Absztrakt.
4. Gropman AL. Gyermekkori mitokondriális betegségek diagnosztizálása és kezelése. Curr Neurol Neurosci Rep 2001; 1: 185-194. PubMed Absztrakt.
5. Kisler JE, Whittaker RG, McFarland R. mitokondriális betegségek gyermekkorban: klinikai megközelítés a vizsgálathoz és a menedzsmenthez. Dev Med Gyermek Neurol 2010;52: 422-433. PubMed Absztrakt.
6. Pestronk A. mitokondriális rendellenességek. Neuromuszkuláris betegség Központ honlapja. St Louis, MO: Washingtoni Egyetem. Hozzáférés 7 Március 2011. http://neuromuscular.wustl.edu/mitosyn.html.
7. Finsterer J. központi idegrendszeri képalkotás mitokondriális rendellenességekben. Can J Neurol Sci 2009; 36: 143-153.
PubMed absztrakt.
8. Finsterer J. mitokondriális neuropathia. Clin Neurol Idegsebészet 2005;107: 181-186. PubMed Absztrakt.
9. Gronlund MA, Honarvar AK, Andersson S, et al. Szemészeti eredmények genetikailag igazolt mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél és fiatal felnőtteknél. Br J Ophthalmol 2010;94: 121-127. PubMed Absztrakt.
10. Yu Wai Man CY, Chinnery PF, Griffiths PG. Az extraokuláris izmok alapvetően eltérő tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek szelektíven sebezhetővé teszik őket bizonyos rendellenességekkel szemben. Neuromuscul Disord 2005;15: 17-23. PubMed Absztrakt.
11. van Adel BA, Tarnopolsky MA. Metabolikus myopathiák: frissítés 2009. J Clin Neuromuscul Dis 2009;10: 97-121. PubMed Absztrakt.
12. Wahbi K, Larue S, Jardel C, et al. A szív érintettsége gyakori azoknál a betegeknél, akiknél a mitokondriális DNS m.8344A>g mutációja van. Neurológia 2010; 74: 674-677. PubMed Absztrakt.
13. Parsons T, Weimer L, Engelstad K, et al. Autonóm tünetek az m.3243a>g mitokondriális DNS mutáció hordozóiban. Arch Neurol 2010;67: 976-979. PubMed Absztrakt.
14. Amiot A, Tchikviladze M, Joly F, et al. A mitokondriális hibák gyakorisága krónikus bél pszeudo-obstrukcióban szenvedő betegeknél. Gasztroenterológia 2009;137: 101-109. PubMed Absztrakt.
15. Blondon H, Polivka M, Joly F, et al. Digestive smooth muscle mitochondrial myopathy in patients with mitochondrial-neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy (MNGIE). Gastroenterol Clin Biol 2005;29:773-778. PubMed Abstract.
16. Schiff M, Loublier S, Coulibaly A, et al. Mitochondria and diabetes mellitus: Untangling a conflictive relationship? J Inherit Metab Dis 2009;32:684-698. PubMed Abstract.
17. Szendroedi J, Schmid AI, Meyerspeer M, et al. Impaired mitochondrial function and insulin resistance of skeletal muscle in mitochondrial diabetes. Diabetes Care 2009;32:677-679. PubMed Abstract.
18. Alfadhel M, Lillquist YP, Waters PJ, et al. Infantilis cardioencephalopathia a cox15 génhiba miatt: jelentés és felülvizsgálat. Am J Med Genet Egy 2011 Elront 15. doi: 10.1002 / ajmg.egy. 33881. PubMed Absztrakt.
ezt a cikket lektorálták.
Dr. Mattman a felnőtt anyagcsere-betegségek Klinikájának tanácsadója, különös tekintettel a mitokondriális betegségben szenvedő betegek gondozására. Emellett klinikai adjunktus az UBC Patológiai és laboratóriumi Orvostudományi Tanszékén. Dr. Sirrs a Vancouveri Általános Kórház felnőtt anyagcsere-betegségek Klinikájának orvosi igazgatója. Klinikai docens az UBC Endokrinológiai osztályán is. Dr. Mezei a Vancouveri Általános Kórház felnőtt metabolikus betegségek Klinikájának és neuromuszkuláris betegségek osztályának neurológus tanácsadója, valamint a British Columbia Egyetem neurológiai osztályának klinikai adjunktusa. Dr. Salvarinova-Zivkovic a BC Gyermekkórház biokémiai betegségek osztályának klinikusa, az UBC gyermekgyógyászati Tanszékének klinikai adjunktusa. Dr. Alfadhel klinikai munkatárs a BC Gyermekkórház biokémiai klinikai Betegségszolgálatában. Dr. Lillquist gyermekorvos a BC Gyermekkórház biokémiai betegségeinek osztályában, az UBC gyermekgyógyászati Tanszékének klinikai adjunktusa.