Nitroderm TTS 5 / Nitroderm TTS 10

farmakológia: farmakodinamika: a nitroglicerin ellazítja a simaizmot az egész testben. Az érrendszerben elsősorban a szisztémás vénákra, a nagy koszorúér-artériákra pedig accessorily módon hat.
a nitroglicerint alacsony dózisban bioaktiválja a mitokondriális aldehid-dehidrogenáz aktivitás, és a glutation-függő szerves nitrát-reduktáz révén nitritekké és denitrált metabolitokká (1, 2-gliceril-dinitrát, 1-3-gliceril-dinitrát) alakul át. A nitritet tovább aktiválja a citokróm oxidáz vagy savas aránytalanság az intermembrán térben (H+), végül nitrogén-oxidot (NO) vagy rokon fajokat eredményez, amelyek aktiválják az oldható guanilil-ciklázt és kiváltják a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitelt a cGMP-függő protein-kinázon keresztül, ami relaxációt okoz. A gliceril-dinitrátot, a mononitrátot és a nitroglicerint nagy dózisban a P450 enzim(ek) bioaktiválják a sima endoplazmatikus retikulumban, közvetlenül NO-t eredményezve, ami relaxációt okoz.
az angina pectorisban a nitroglicerin alapvető hatásmechanizmusa a vénás kapacitás növekedése (vénás összevonás), ami a vér szívbe való visszatérésének csökkenéséhez vezet. Ez csökkenti a bal kamrai végdiasztolés nyomást (előterhelés) és ezáltal a töltési térfogatot, ami viszont csökkenti a szívizom oxigénigényét nyugalmi állapotban és különösen edzés közben, ezáltal növelve az edzés kapacitását.
a koszorúér artériás keringésében a nitroglicerin kitágítja mind az extramuralis vezetőképességet, mind a kis ellenállású edényeket. Úgy tűnik, hogy a gyógyszer újra elosztja a koszorúér véráramát ischaemiás subendocardiumba a nagy epicardialis erek szelektív tágításával. Az excentrikus atheroma által okozott szűkületeket is kitágíthatja. Ezenkívül a nitroglicerin ellazítja az érgörcsöt, akár spontán, akár ergonovin által kiváltott.
a nitroglicerin dózisfüggő módon tágítja az arterioláris érrendszert, ezáltal csökkenti a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát (utóterhelés) és a bal kamrai szisztolés falfeszültséget, és tovább csökkenti a szívizom oxigénfogyasztását.
A legtöbb krónikusan alkalmazott gyógyszer adagolási rendje olyan plazmakoncentrációkat céloz meg, amelyek folyamatosan meghaladják a minimálisan hatékony koncentrációt, de ez a stratégia valószínűleg nem megfelelő a szerves nitrátok esetében. Bár néhány jól kontrollált klinikai vizsgálat a testmozgás toleranciájának tesztelésével azt mutatta, hogy a tapaszok folyamatos viselése esetén a hatékonyság megmarad, többségük a tolerancia kialakulásáról számolt be (azaz a hatás gyengülése a testmozgás tesztelésével mérve) az első napon belül. Amint az farmakológiai okokból várható, tolerancia figyelhető meg a 4 mg/h-t meghaladó magas transzdermális dózisok esetén is.
a szerves nitrátok hatékonysága nitrátmentes intervallum után helyreáll. A válasz helyreállításához elegendő legrövidebb gyógyszermentes intervallumot nem határozták meg. Ismert, hogy a 8-12 órás intervallumok elegendőek, a rövidebb intervallumokat nem vizsgálták teljes mértékben. Szakaszos adagolás esetén a Nitroderm TTS 0,4-0,8 mg/h (20-40 cm2) adagjai 8-12 órán keresztül megnövekedett testmozgási képességet mutattak.
a kontrollált klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a nitrátok intermittáló alkalmazása a placebóhoz viszonyított terhelési tolerancia csökkenésével járhat a nitrátmentes intervallum utolsó részében; ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd óvintézkedések).
krónikus szívelégtelenségben a nitroglicerin venodilatátor hatása csökkenti a megnövekedett bal kamrai töltési nyomást, miközben fenntartja vagy kissé növeli a szívteljesítményt. Ebben az indikációban a nitroglicerin jótékony hatásai a súlyos szívelégtelenségre korlátozódnak, a tüdő vénás torlódásának domináns tüneteivel a bal kamrai töltési nyomás kifejezett növekedése miatt. Ahol jobb stroke térfogatra van szükség, kombinált kezelés ajánlott artériás értágítóval, például hidralazinnal.
klinikai vizsgálatok: a Nitroderm TTS egy bevett termék.
farmakokinetika: nitroglicerin TTS: felszívódás: A Nitroderm TTS egyszeri alkalmazását követően a nitroglicerin plazmakoncentrációja 2 órán belül eléri a fennsíkot, amely az ajánlott alkalmazási időszak alatt fennmarad. Ennek a fennsíknak a magassága egyenesen arányos a rendszer gyógyszerkibocsátó területének méretével. Ugyanaz a plazmaszint érhető el, függetlenül attól, hogy a rendszert a felkar, a medence vagy a mellkas bőrére alkalmazzák-e. A szintek a tapasz eltávolítása után gyorsan csökkennek. A nitroderm TTS ismételt alkalmazásakor nem fordul elő felhalmozódás.
nitroglicerin: Eloszlás: A plazmafehérje-kötő frakció 61-64%, a nitroglicerin esetében 23% és 11% az 1, 2-gliceril-dinitrát és az 1, 3-gliceril-dinitrát esetében.
metabolizmus: a hatóanyag gyorsan biotranszformálódik gliceril-dinitrátokká és mononitrátokká) a glutation-függő szerves nitrát-reduktáz által a májban. Ezen túlmenően, és valószínűleg még ennél is fontosabb, in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a humán eritrocita a szulfhidril-függő enzimatikus folyamat és a csökkent hemoglobinszinttel való kölcsönhatás révén a biotranszformáció helye is. Humán eritrocitákban úgy tűnik, hogy a csökkent hemoglobinszint játszik jelentős szerepet a metabolikus aktivitásban, ezért anaemiában szenvedő betegek esetében óvatosság szükséges.
állatkísérletekben azt találták, hogy az extrahepatikus vaszkuláris szövetek (femorális véna, inferior vena cava, aorta) szintén fontos szerepet játszanak a nitroglicerin metabolizmusában, amely megállapítás összhangban van a nitrátokkal megfigyelt nagy szisztémás clearance-szel. In vitro azt is kimutatták, hogy a nitroglicerin biotranszformációja egyidejűleg történik a vaszkuláris simaizom relaxációval; ez a megfigyelés összhangban van azzal a hipotézissel, miszerint a nitroglicerin biotranszformációja részt vesz a nitroglicerin által kiváltott értágítás mechanizmusában.
kiválasztás: a nitroglicerin a vesén keresztül dinitrát és mononitrát metabolitok, glükuronid konjugátumok és glicerin formájában választódik ki. A nitroglicerin, az 1,2-gliceril-dinitrát és a gliceril-mononitrátok eliminációs felezési ideje sorrendben 10, 30-60, 5-6 perc.
toxikológia: nem klinikai biztonságossági adatok: mutagenitás: A Standard mutagenitási vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltattak in vitro. A sejttenyészet és az in vivo vizsgálatok nem igazolták a nitroglicerin mutagén aktivitását, ezért az ember számára releváns expozíciók esetén genotoxikus potenciál nélkülinek tekinthető.
karcinogenitás: rágcsálókon végzett étrendi vizsgálatok arra a következtetésre vezettek, hogy a nitroglicerinnek nincs karcinogén hatása az emberi terápiás dózistartomány szempontjából.
Reprodukciós toxicitás: állati teratológiai vizsgálatokat nem végeztek nitroglicerin transzdermális rendszerekkel.
hagyományos reprodukciós vizsgálatokat végeztek a nitroglicerin orális, intravénás, intraperitoneális és bőrön (kenőcs formájában) történő alkalmazásával patkányokon és nyulakon.
a nitroglicerin nem mutatott teratogén potenciált ezekben az állatokban.