PMC
kommentár
Ahn et al. ismét bizonyítja, hogy a klinikusok mind tudják, további elmélkedés után, egyszerűen nem lehet igaz, amint azt gondosan összegyűjtött tudományos bizonyítékok bizonyítják. A klinikusok mindannyian tudják, hogy általában a fenitoin felezési ideje körülbelül 22 óra, a fenitoin eloszlási térfogata pedig körülbelül 0,75 L/kg (1,2). Ezek a feltételezések vezérlik a klinikai döntéseket, mint például a fenitoin ajánlott napi adagolásának gyakorisága, valamint a célzott szérumszint elérése érdekében az adagolás változásainak kiszámítása.
a fenitoin farmakokinetikájának vizsgálata a régebbi szakirodalomban nagyrészt akut, nem pedig dinamikus egyensúlyi állapotú vizsgálatok, amelyek gyakran alacsony dózisokat alkalmaznak, amelyek nagyobb valószínűséggel rövidebb felezési idővel járnak. Ezenkívül kevés tanulmány készült a legrégebbi korosztályban (azaz 84 évnél idősebb) szenvedő betegekről, amikor a gyógyszer anyagcseréje megváltozhat.
a fenitoin újabb tanulmányai a betegpopuláció és az egyes gyógyszerek metabolizmusának különbségeire összpontosítottak, gyakran krónikus kábítószer-használat során. A gyógyszer metabolizmusára gyakorolt farmakogenetikai hatásokat ma már széles körben értékelik, a citokróm P450 2C19 (CYP2C19) gén polimorfizmusai felelősek a fenitoin kezelésének leginkább interindividuális változékonyságáért (3). A specifikus populációk farmakokinetikája jelentős eltéréseket mutat. Például súlyos, akut traumás agysérülésben szenvedő betegek klinikailag jelentős szubakut változásokat mutattak a fenitoin metabolizmusában, a Vmax (az anyagcsere maximális sebessége) 400% – os különbségeivel a trauma első 2 hetében (4). A fenitoin átlagos szabad frakcióinak jelentős, gyors poszttraumás növekedése, az 1.napon 17% – ról a 10. napon 24% – ra, szintén dokumentáltak (4). A terhesség alatti változások jól ismertek (5).
Ahn et al. a krónikus fenitoin terápiában részesülő emberek két csoportjából származik: általában egészséges emberek élnek a közösségben, és viszonylag egészséges idős egyének ápolási otthonok. A vizsgálatba 18 fiatalabb, 18 és 64 év közötti személyt és 63 idősebb személyt vontak be: 45 65 és 75 év közötti, 18 75 és 84 év közötti, és 10 85 éves vagy annál idősebb személyt. Az infúzió napján a vizsgálati protokoll lehetővé tette az alanyok számára, hogy a szokásos fenitoin adagjukon maradjanak, de a szokásos reggeli adagjuk 100 mg-át radioaktív jelzéssel helyettesítették fenitoin. A jelzett gyógyszert intravénásan vagy intramuszkulárisan adtuk be, elkerülve a gasztrointesztinális gyógyszer felszívódásának egyedi különbségeit. A szabad és nem kötött szinteket a következő 192 órában mérték. Az összes alany szérumszintje stabil maradt, mivel az egyszeri, jelzett dózis szintje csökkent a következő 196 órában.
ennek a tanulmánynak a jelentős eredményei mind a fenitoin időseknél történő alkalmazásával kapcsolatos egyes hiedelmek megcáfolásában, mind más adatok meggyőző megerősítésében rejlenek. Például a fenitoin clearance (és így a felezési idő) nem tűnt szignifikáns változásnak a felnőtt élettartam alatt, bár régebbi vizsgálatok azt sugallták, hogy az életkorral összefüggő farmakokinetikai változások alacsonyabb adagolást igényelnek időseknél. Ezzel szemben az Ahn és munkatársai által végzett vizsgálatban a fenitoin clearance drámai csökkenését tapasztalták minden olyan korosztályban, akiknél a gyógyszer kezdeti szérumkoncentrációja magasabb volt. 5 g/dL szérumkoncentráció esetén az átlagos felezési idő 23,3 óra volt, míg 25 g/dL koncentrációban a felezési idő 68,5 órára emelkedett. Ez a megállapítás arra utal, hogy a fenitoin napi egyszeri adagolása ésszerű, és az adagolás módosítása után az új szérumszint elérése legalább 2 hétig tarthat. A tanulmány kimutatta, hogy a fenitoin eloszlási térfogata az élettartam alatt nem változott, és közelebb van a 0,894-hez, mint a standard szövegekben idézett 0,7 L/kg-hoz. Hasonlóképpen, a gyógyszer nem kötött frakciója stabilnak tűnt az öregedéssel, ellentétben a népszerű bölcsességgel, amely az időseknél alacsonyabb átlagos szérumalbumenszintet (és így magasabb fenitoin szabad frakciókat) jósol (6).
ennek a tanulmánynak a megtervezése azonban korlátozhatja megállapításainak alkalmazhatóságát a napi klinikai gyakorlatban, mivel a biohasznosulás döntő kérdését megkerülte a jelölt gyógyszer parenterális beadása. Míg a fenitoin clearance és az eloszlási térfogat stabilitását meggyőzően bizonyítja a tanulmány, az orális gyógyszer felszívódásának lehetséges változásainak kérdése az életkorral még mindig megválaszolatlan. Ezenkívül néhány tantárgyat az idősek otthonában lakók kiválasztott populációjából vontak ki, és ezeknek a lakosoknak a relatív aránya az egyes vizsgált korcsoportokban nem biztosított. Az idős alanyokat átvizsgálták, hogy csak azokat vegyék figyelembe, amelyeket “viszonylag egészségesnek” tartanak, ” meghatározatlan kifejezés egy olyan csoport számára, amely legalább néhány olyan személyt tartalmaz, akik nem képesek gondoskodni magukról a közösségben. A vizsgálati betegek nem szedtek olyan gyógyszereket, ” amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek a fenitoinnal.”Ahogy a szerzők elismerik, ez a korlátozás korlátozhatja megállapításaik alkalmazhatóságát az epilepsziában szenvedő tipikus idős emberre, aki polifarmátiában szenved, vagy életkorral összefüggő vese-vagy májfunkció-elégtelenségben szenved.
hogyan reagálhat a klinikus a tanulmány új eredményeire? A farmakokinetikai adatok, legalábbis ebből a viszonylag egészséges populációból, erősen támogatják a fenitoin napi egyszeri adagolását bármely életkorban, ha szükséges. Ezenkívül azt sugallják, hogy a fenitoin szérumszintjének ellenőrzése a dózismódosítás után 2 hétnél hamarabb, akár idősebb, akár fiatalabb felnőtteknél, alábecsüli a változás hatását. Végül az eredmények alátámasztják a nagyobb eloszlási térfogat alkalmazását a fenitoin adagolási változásainak hatásainak kiszámításakor.
talán van egy másik tanulság, amelyet e cikk közzétételéből kell levonni: amit a klinikusok mindannyian tudnak, nagyon nehéz megváltoztatni. Egy korábbi farmakokinetikai vizsgálat mind fiatal, mind idős felnőtteken, gyakorlatilag ugyanazt a vizsgálati protokollt alkalmazva, váratlanul hosszú eliminációs felezési időt talált minden korosztályban (7). Ez a megállapítás nemcsak a fenitoinra (40-50 óra), hanem a karbamazepinre is igaz volt (21 óra, szemben a általában idézett 12-17 órával). Hasonló adatokat idéz egy régebbi, végleges szöveg az antiepileptikumokról (azaz a fenitoin felezési ideje több mint 69 óra, 40 mcg/mL szérumkoncentráció mellett), mégis a legtöbb szakember támaszkodik arra, amit mindenki tud (8). Talán Ahn et al. korrekciós hangként fog szolgálni.