PMC

Vita

a Hidroxiklorokin és klorokin mérgezés hypokalaemiát és a QRS-intervallum kiszélesedését eredményezi, ami kamrai tachycardiához, nátrium-és káliumcsatorna-blokád okozta szívizomzathoz vezet . A neurotoxicitás, beleértve a görcsrohamokat és a hipotenziót, szintén gyakori. A hidroxi-klorokin és a klorokin mérgezés viszonylag ritka az USA-BAN; mivel a Média fokozott figyelmet fordít a COVID-19 betegség kezelésére és megelőzésére való lehetséges felhasználására, arra számítunk, hogy ezen szerek nem szándékos és szándékos mérgezésének gyakorisága növekszik. Annak ellenére, hogy a COVID-19-hez kapcsolódó klinikai körülmények többségében az újabb adatok alapján nem ajánlott használni, a világjárvány korai népszerűsége miatt továbbra is nagy lehet az otthonok kínálata. Az egészségügyi szolgáltatóknak fel kell ismerniük a hidroxi-klorokin mérgezés klinikai jellemzőit, és meg kell érteniük azokat az orvosi beavatkozásokat, amelyek javítják az eredményeket ezekben a potenciálisan instabil betegekben.

a hidroxi-klorokin egy orálisan alkalmazott 4-amino-kinon, amelyet először hidroxilcsoport klorokinba történő bevezetésével szintetizáltak, és állatmodellekben körülbelül 40% – kal kevésbé mérgező, mint a klorokin . Alacsonyabb toxicitása és könnyebben elérhetősége miatt a hidroxi-klorokin előnyös a malária és a rheumatoid arthritis kezelésében. Ennek ellenére a két gyógyszer hasonló szerkezeti, terápiás, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Ezért a hosszan tartó hidroxi-klorokin-használat vagy túladagolás potenciálisan halálos depresszáns hatással lehet a szívizomra, hasonlóan a klorokin által okozottakhoz . Ennek eredményeként a két gyógyszer közel azonos klinikai jellemzőkkel rendelkezik a mérgezéssel, és az ajánlott kezelés mindkét gyógyszer esetében azonos . Szájon át történő alkalmazást követően a felszívódás gyors és majdnem teljes; a szervezetben történő gyors eloszlás szív-és neurotoxicitási hatásokhoz vezet, amelyek a bevétel után 30 perccel gyorsan kialakulnak. Nagy eloszlási térfogata (5522 L) van, a májban metabolizálódik, a vesén keresztül ürül .

a hidroxi-klorokin növeli a lizoszomális pH-t az antigént bemutató sejtekben, és csökkenti a toll-szerű receptor jelátvitelt, ami vonzó gyógyszer a krónikus gyulladásos állapotok, például a rheumatoid arthritis kezelésére. A hidroxi-klorokin gátolja az angiotenzin-konvertáló enzim-2 (ACE2) glikozilezését, amely egy sejtfelszíni receptor, amelyről úgy gondolják, hogy megkönnyíti a SARS-nCoV-2 sejtekbe való bejutását . A közelmúltban a hidroxi-klorokin ezen gyulladásos út csökkentésének képességét feltételezték a túlélés javítása érdekében akut légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő egyéneknél, amelyeket az új koronavírus SARS-nCoV-2 okozott . A hidroxiklorokin toxicitását a szív-és agyi nátriumcsatornák blokkolásával fejti ki. Ez a Kompetitív blokád erős, ami a depolarizáció késleltetését eredményezi a szívizomsejtekben, és 100 ms-nál szélesebb QRS komplexként nyilvánul meg az EKG-n. Nagy dózisokban a hidroxi-klorokin az agyi nátriumcsatornákat is megköti, ami epileptiform rohamokat, valamint vázizomzatot eredményez, ami gyengeséget eredményez. A halál kamrai dysrhythmiák és kezelhetetlen rohamok esetén fordul elő.

a laboratóriumi értékelésnek meg kell vizsgálnia az egyéb lehetséges együttfogyasztókat, és tartalmaznia kell egy alapvető metabolikus panelt, a káliumkoncentrációra összpontosítva. A hidroxi-klorokin vagy a klorokin gyógyszerkoncentrációk azonnal nem állnak rendelkezésre, és nem segítenek a kezelés irányításában. EKG-t kell készíteni a nátriumcsatorna-blokád és a hypokalaemia hatásainak felmérésére. Az anamnézis, a legfontosabb fizikai vizsga jellemzői, A hypokalemia (U hullámok), az elhúzódó QRS komplex és a QTc intervallum az EKG-n arra kell késztetnie a klinikust, hogy fontolja meg a hidroxi-klorokin mérgezésének lehetőségét.

a mérsékelt és súlyos hidroxi-klorokin mérgezési központok kezelése két domináns tulajdonsággal rendelkezik. Először is, a szupportív ellátás és a légutak kezelése, beleértve az IV kristályos térfogat újraélesztését, fontos a hidroxi-klorokin renális clearance – éhez. Ezenkívül a korai orotrachealis intubáció izomgyengeségben vagy görcsrohamokban szenvedő egyéneknél javíthatja a túlélést . Azoknál az egyéneknél, akiknél enyhe hypokalaemia és szedáció vagy gyengeség nélküli QTc-megnyúlás okozta enyhe mérgezés áll fenn, elegendő lehet agresszív szupportív kezelés káliumpótlással és a QTc telemetriai szoros monitorozása.

a káliumpótlást a klinikai folyamat korai szakaszában kell elvégezni, mivel a hidroxiklorokin és klorokin túladagolás mély hypokalaemiát okozhat. Ez megzavarható és súlyosbodhat, ha nátrium-hidrogén-karbonát infúziókat kezdenek a QRS < 100 ms és/vagy epinefrin infúzió fenntartása érdekében a megfelelő szisztolés artériás nyomás fenntartása érdekében. Esetünkben a súlyos hipokalémia megelőzte az ezekkel a szerekkel történő kezelés megkezdését, tovább támogatva a hipokalémia ok-okozati összefüggését a hidroxi-klorokin mérgezéssel. A legtöbb intézmény rendelkezik IV elektrolitpótlási irányelvekkel, amelyek korlátozzák a parenterális káliumpótlás mennyiségét egy adott időszakban. Azonban a hagyományos IV helyettesítő utak nem megfelelőek a hidroxi-klorokin intoxikáció és a kezelés által kiváltott hypokalaemia szinergikus hatásának ellensúlyozására; további orális káliumra lehet szükség ad hoc alapon-a gyakori monitorozással együtt-annak biztosítása érdekében, hogy a szérumkoncentráció megfelelően megemelkedjen, és minimalizálja a kamrai dysrhythmiák kockázatát (ábra. 1). A mérgezés utáni monitorozásnak tartalmaznia kell a hiperkalémia értékelését intracelluláris káliumeltolódások bekövetkezése után. A szájon át alkalmazott aktív szén növelheti a hidroxi-klorokin epeúti clearance-ét és csökkentheti a toxicitást, de csak akkor mérlegelhető, ha a beteg ébren van, éber és együttműködő . A rohamok, a légzésdepresszió vagy a megváltozott mentális állapot az aktív szén aspirációjához vezethet. Az alkalmazás előtt mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket.

a második komponens nagy dózisú IV diazepámmal és epinefrinnel végzett irányított terápiát foglal magában. A diazepam ajánlott adagja 1-2 mg/ttkg intravénás bolus beadását jelenti, amelyet 1-3 mg/ttkg folyamatos infúzió követ 24 órán keresztül . A javasolt epinefrin adag 0,25 mcg/kg/perc, szisztolés vérnyomásra titrálva > 90 Hgmm . Ezek a gyógyszerek közvetlenül befolyásolják azokat a farmakológiai mechanizmusokat, amelyeken keresztül a hidroxi-klorokin kifejti toxicitását . Bár az a mechanizmus, amellyel a diazepam a hidroxi-klorokin szívvezetési rendellenességeit kezeli, ellentmondásos, a klorokin túladagolásának állati modelljei azt mutatják, hogy a diazepam beadásakor a klorokin teljes vérkoncentrációja növekszik, míg a klorokin szív miocita koncentrációja csökken . Ez arra utal, hogy a diazepam közvetítheti a klorokin elmozdulását a szív nátriumcsatornáiból . Másodszor, a diazepam antiaritmiás hatást fejthet ki a szív myocyta GABA receptorainak megkötésével, bár ez a hipotézis nem magyarázza meg, hogy más benzodiazepinek miért nem hatékonyak a klorokin mérgezés kezelésében . Ennek ellenére a diazepam infúzió kettős-vak, placebo, eset-kontrollos vizsgálata a standard szupportív ellátással összehasonlítva azt sugallta, hogy a diazepam hozzáadása nem változtatja meg a mérsékelt klorokinmérgezésben szenvedő betegek lefolyását . Ez a vizsgálat csak mérsékelt túladagolásban szenvedő egyéneket tartalmazott, jelentős dysrhythmiák nélkül, rohamok, vagy hipotenzió a bemutatáskor. Valószínű, hogy súlyosabban mérgezett egyéneknél a diazepam további mortalitási vagy morbiditási előnyökkel járhat. Az epinefrin növeli az inotrópiát és javítja a szívteljesítményt a hidroxiklorokinnal mérgezett szívben. Nagy eloszlási térfogata és jelentős fehérjekötődése miatt a hidroxi-klorokin hemodialízissel nem képes clearance-re . Intravénás lipid emulziót (ILE) is javasoltak kezelésként, úgy, hogy “lipid mosogatóként” működik, és a lipofil hidroxi-klorokint a szövetekből a plazmába terjeszti . Az ILE azonban Paradox hatást fejthet ki azáltal, hogy kivonja a toxinokat a bélből és növeli azok szisztémás keringését. Mivel a hemodialízis és az ILE marginális hatása nem egyértelmű, ha nem paradox módon káros, a jelenlegi konszenzus javasolja ezek használatát, különösen akkor, ha a beteg állapota javul vagy stabil marad a szokásos terápiával . Ebben az esetben a leucovorin esetleges egyidejű metotrexátmérgezés kezelésére történő alkalmazása nem befolyásolta a hidroxiklorokin farmakodinamikáját és toxikokinetikáját .

a kalciumcsatorna-blokkoló túladagolása esetén alkalmazott nagy dózisú inzulin euglikémiás kezeléshez hasonlóan a diazepám bolusok és infúziók nagy adagjainak elkezdése is nehéz lehet egyes klinikusok számára. Javasoljuk a kórházi gyógyszerészekkel való korai kommunikációt és a diazepam folyamatos infúzió elkészítésének logisztikai kihívásainak felismerését. Esetünkben 1 mg/kg diazepám folyamatos infúzióját rendelték el 24 órán keresztül, de biztonsági és működési megfontolások merültek fel, ami arra kényszerített minket, hogy alternatív stratégiát folytassunk a 6-os szakaszos IV adagok beadására.5 mg diazepám 2 óránként 24 órán át. Bár a folyamatos diazepam infúzió továbbra is az ellátás színvonala, ez a beavatkozás több okból sem áll rendelkezésre. A Diazepam felezési ideje hosszú (33-45 óra) egy aktív metabolittal, a nordiazepámmal (felezési ideje 87 óra), az IV .készítmény 40% propilénglikolt tartalmaz. A nagy dózisú diazepám-kezelést igénylő betegeknél monitorozni kell a tejsavas acidózis kialakulását, amely vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a kockázat . Magas lipofilitása miatt a diazepám nem illeszkedik jól az oldatba, és a szokásos műanyag infúziós zsákok adszorbeálják, így kevesebb gyógyszert adnak be a betegnek . Hígítás IV folyadékokban, különösen, ha az ágy mellett hajtják végre, mivel 30 perc alatt szükségessé válik az infúzió, a gyógyszer kicsapódását okozhatja az oldatból . A diazepam infúziót ezért valószínűleg hígítatlanul kell elkészíteni egy üvegtartályban, amely ritkán áll rendelkezésre . Szerencsére ez az eset azt mutatja, hogy a diazepam intermittáló IV bolusai elérhetik a QRS komplex és a QTc intervallum javításának és a dysrhythmiák megelőzésének kívánt eredményét.

Ha a diazepam injekció gyógyszerhiány miatt nem érhető el, vagy ha a beszerzés jelentős kezelési késleltetést eredményezne, a fenobarbitál is megfontolható . Az alternatív benzodiazepin terápia hatékonysága a hidroxi-klorokin túladagolás EKG-rendellenességeinek javításában nem ismert. Míg más benzodiazepinek, mint például a midazolám, alkalmazhatók az intubált egyének szedációjának elérésére, nem ismert, hogy ezek a benzodiazepinek hatékonyak lesznek-e a hidroxi-klorokin mérgezésben leírt szívvezetési rendellenességek kezelésében.

ennek az esetnek számos korlátja volt. Először nem tudtunk megerősítő hidroxi-klorokin szintet szerezni; mivel ez nem segíti a klinikai ellátás irányítását, a hangsúly a beteg agresszív kezelésére irányult. Mennyiségi szint nélkül nehéz minősíteni a beteg lenyelésének súlyosságát. Mindazonáltal arra ösztönözzük az orvosi toxikológusokat és az orvosokat, akik hidroxi-klorokin mérgezéssel találkoznak, hogy használják a fizikai vizsgálatot, a laboratóriumi elemzést és az EKG-t, hogy irányítsák a terápiák kiválasztását ezeknek a betegeknek. Másodszor, nem kaptunk átfogó toxikológiai képernyőt, amely leírja a visszaélés egyéb gyógyszereinek hiányát ebben a betegben. Úgy éreztük, hogy a beteg és családja által szolgáltatott kórtörténet és a hidroxi-klorokin mérgezéssel összhangban lévő vizsgálati eredmények elég megbízhatóak voltak a hidroxi-klorokin-specifikus terápia megkezdéséhez.

Összességében ez az eset bizonyítja a hidroxi-klorokin mérgezés gyors felismerésének és kezelésének fontosságát. Arra számítunk, hogy a klinikusokat felkérhetik ennek a toxidrómnak a felismerésére és kezelésére növekvő gyakorisággal, mivel a figyelem a hidroxi-klorokinra, mint a COVID-19 betegség lehetséges farmakoterápiájára népszerűsíthető, annak ellenére, hogy egyre nagyobb aggodalomra ad okot a megnövekedett halálozás ezzel a kezeléssel jár . A világ különböző vezetői többször is megemlítették a hidroxi-klorokin alkalmazását a COVID-19 betegség kezelésére annak ellenére, hogy nincsenek szigorú klinikai vizsgálati adatok a használatának alátámasztására. A világ vezetőinek személyes anekdotái kellemetlen hatással lehetnek a hidroxi-klorokin alkalmazásának előmozdítására a COVID-19 kezelésében és megelőzésében. A hidroxi-klorokin használatának a COVID-19 világjárvány összefüggésében való társulása mellett fontos felismerni a klorokin expozíció egyedi forrásait, mint például az akváriumtisztítók (klorokin-foszfát), és azonnali kezelést kezdeményezni azoknak az egyéneknek, akik a toxicitással összhangban vannak.