PMC
vita
ebben a vizsgálatban a vankomicin AUC24/MIC-t olyan gyermekeknél modellezték, akik az ajánlott 40 mg/kg/nap vagy 60 mg/kg/nap gyermekgyógyászati adagokat kapták a MIC értékek tartományában. Az elemzés során két külön számítási módszert használtunk. 40 mg/kg/nap dózissal a >400 auc24/MIC-célt csak akkor sikerült elérni, ha az MRSA izolátumok MIC-je 0,5 KB/ml volt. Mic-vel rendelkező MRSA-izolátumok esetében 1.0, az auc24/MIC mindig <400 volt ebben az adagban. 60 mg/kg/nap dózisban az auc24/MIC >400 elérésének képessége jelentősen javult, ha a MIC 1,0 volt. De, ha a MIC 2,0 USD/ml volt, a 60 mg/kg/nap dózis még mindig az auc24/MIC-t jósolta jóval 400 alatt. Mindkét módszer általános egyetértése ebben a tanulmányban érvényességet kölcsönöz az eredményeknek.
a miénk az első tanulmány, amely a vankomicin auc24/MIC-t vizsgálta a gyermekek MRSA-fertőzésének kezelésében. Az állatkísérletes és felnőttkori szakirodalom bővülése határozottan azt sugallja, hogy az auc24/MIC a vankomicin aktivitásának legjobb mércéje, és az auc24/MIC > 400 elérése optimális eredményt eredményez az invazív MRSA fertőzések kezelésében(9, 11). Még meg kell határozni, hogy ez a kapcsolat vonatkozik-e a gyermekekre. Az AUC24/MIC-t és a gyermekek klinikai kimenetelét értékelő klinikai vizsgálatok fontosak lesznek, mivel megpróbáljuk optimalizálni a vankomicin terápiát ebben a populációban.
a vankomicint általában gyermekek gyanús vagy bizonyított invazív MRSA-fertőzéseinek kezelésére használják, ennek farmakokinetikáját vizsgáló vizsgálatok azonban ebben a populációban korlátozottak. Az auc24/MIC előrejelzésének első megközelítésében gyermekeknél négy gyermekgyógyászati vizsgálat(15-18) vankomicin-clearance becsléseit használtuk. Mind a négy előrejelzett hasonló vankomicin AUC24 / MIC értékek, de azok, amelyeket schaad, et al. az egyes előrejelzéseknél kissé alacsonyabbak voltak, tekintettel a nagyobb clearance becslésre. Megjegyzendő, hogy a másik két vizsgálatban csecsemők(15, 16) vettek részt. Figyelembe véve, hogy a csecsemők vesefunkciója a gyermekekhez képest csökkent, és a vankomicin eliminációjának fő útja a vese, az e két vizsgálatból jelentett vankomicin-clearance valószínűleg alábecsüli a gyermekek valódi vankomicin-clearance-ét. Ezért e két vizsgálat előrejelzései valószínűleg túlbecsülik az AUC24/MIC értéket. Második megközelítésünk a vankomicin-clearance prediktor modelljeit felhasználva általában megegyeztek az auc24 / MIC értékekkel, amelyeket a gyermekgyógyászati szakirodalom vankomicin-clearance becslései alapján számítottak ki. Az egyetlen kivétel három olyan predikciós modell esetében volt, amelyek nem érték el az auc24/MIC >400 értéket kifejezetten fiatalabb gyermekeknél, 60 mg/kg/nap dózisban és 1,0 USD/ml Mic-ben (1b ábra). E három közül a Birt és Rodvold modell nagyon magas, nem renális clearance komponenseket számolt ki, amelyek valószínűleg nem fordulnak elő kisgyermekeknél (23, 25), míg az Ambrose modell a vankomicin clearance-ét a kreatinin clearance-ével megegyezőként(24) fejezte ki (lásd a függeléket). Ezek a megközelítések várhatóan torzítják az eredményeket az auc24/MIC alábecsülése felé.
elemzésünk alapvető modellezési munkát jelent, nem pedig betegadatokat. A modellezés lehetővé teszi a kezdeti betekintést a további gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokhoz kapcsolódó költségek, idő és lehetséges biztonsági aggályok nélkül. A számítások többségéhez a gyermekgyógyászati betegek tényleges jelentett vizsgálati adatait használták fel. Sajnos a vankomicin gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai és farmakodinámiás szakirodalom korlátozott, és a jelentett adatok nagy része csecsemők és gyermekek kombinált vizsgálati populációiból származik. Ezenkívül feltételezéseket tettek a vankomicin CL prediktor modelljeire, mivel a legtöbb prediktor modell felnőtt adatokból származott. Ez a két potenciális populációs torzítás azonban várhatóan torzítja eredményeinket a nagyobb AUC24/MIC értékek felé, mivel mind a csecsemők, mind a felnőttek általában csökkent vesefunkció a gyermekekhez képest. Ennek ellenére fontos lesz az auc24/MIC szint érvényesítése gyermekeknél.
az adagolás optimalizálása és a toxicitás monitorozása érdekében rutinszerűen ajánlott a vankomicin szérum mélyponti szintje. A nem központi idegrendszeri MRSA-fertőzések esetén 5-15 GB/ml célvályúkat javasoltak (24). A MIC creep megjelenésével és a kezelés sikertelenségéről szóló egyre növekvő jelentések fényében azonban bizonyos felnőtt populációk esetében ajánlásokat tettek a vankomicin szérumvályúinak elérésére 15-20 CBG/ml(10). A szérum vancomycin mélyponti szintjeiről szóló jelentések a szokásos adagolás mellett gyermekeknél arra utalnak, hogy a mélyponti szintek lényegesen alacsonyabbak. A staphylococcus fertőzés gyanúja miatt kezelt csecsemőkön és gyermekeken végzett vizsgálat során a vankomicin 40 mg/kg/nap 6 óránként elosztva elérte a célcsatornákat (5-15 GB/ml) a kontroll betegek mindössze 45% – ánál(15). Rosszindulatú daganatos betegeknél a betegek 88% – ánál >60 mg/kg/nap szükséges e célok eléréséhez. Hasonlóképpen, Glover et al.(30), a normál vesefunkciójú gyermekgyógyászati intenzív osztályon szenvedő betegek átlagos dózisa 60 mg/kg/nap volt, hogy elérjék az átlagos mélyponti szintet 7,8). Ezek az adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy a vankomicin kezdő dózisa 40 mg/kg/nap nem valószínű, hogy jelentősen megnövelné a vankomicin-vályúk szintjét gyermekeknél.
míg a megnövekedett szérumvályúk általában nagyobb AUC-val társulnak, a szérumvályúk nem tükrözik közvetlenül az AUC-t. A mélypont nagymértékben függ az adagolási intervallumtól (azaz adott napi adag esetén a hosszabb adagolási intervallum alacsonyabb mélypontot eredményez). Ezért az önmagában adott mélyponton alapuló dózismódosítás klinikailag félrevezető lehet. Ha vankomicin-expozíció (pl. AUC) gyermekeknél fontosnak bizonyult, majd klinikailag gyakorlati módszereket kell kidolgozni a gyermekek AUC mérésére.
az MRSA-kezelés sikertelenségéről szóló legutóbbi jelentések Farmakodinámiás megfontolásokból érthetők. Jelenleg a MIC 2,0 CBG/ml-t fogékonynak tekintik. De modellezési munkánk azt mutatja, hogy nem lehet elérni az auc24/MIC >400 értéket, ha a MIC 2,0 USD/ml még 60 mg/kg / nap mellett is. Ezt a megállapítást felnőtteknél is kimutatták(9, 31). Következésképpen a kezelési stratégiáknak erősen mérlegelniük kell az alternatív szereket, például a linezolidot vagy a daptomicint, az invazív MRSA-fertőzések Mic-vel történő optimális kezelése céljából 2,0 GB/ml. Munkánk azt is kimutatta, hogy a 40 mg/kg/nap vankomicin adag alkalmazása gyermekeknél még akkor is, ha a MIC 1,0 GB/ml, nem éri el az auc24/MIC >400 értéket, ami arra utal, hogy ez az adag nem biztos, hogy a legmegfelelőbb választás, ha az adott intézményben általában 1,0 GB/ml MIC-t figyelnek meg. Ezenkívül a vankomicinnel végzett kezelés sikertelensége feltételezhetően érzékeny törzsekben (különösen akkor, ha a mic 1,0 USD/ml) fel kell keltenie a heterorezisztencia gyanúját.
a növekvő vancomycin-kezelési kudarcok miatti aggodalmak miatt a MIC50/90 1,0 GB/ml, valamint az itt leírt modellezési munkánk miatt 2008 júliusában új vancomycin adagolási stratégiát fogadtak el intézményünkben. Normál vesefunkciójú gyermekek és feltételezett vagy bizonyítottan invazív MRSA fertőzések esetén a kezdő kezdő adag 60 mg/kg/nap (15 mg / kg IV q6h). Vizsgálatunk eredményei alapján valószínű, hogy ez az adagolási stratégia megfelelő lenne más gyermekgyógyászati intézmények számára, amelyek általában Staphylococcus izolátumokat kezelnek MIC-vel, 1,0 GB/ml-rel.
összefoglalva, a jelenlegi empirikus vankomicin dózisajánlás 40 mg/ttkg/nap gyermekeknél nem valószínű, hogy eléri az ajánlott Farmakodinámiás auc24/MIC célt >400 MRSA-ban, legalább 1, 0 ezerg/ml MIC-vel. Ezeknek az eredményeknek a következményei a következők: 1) az invazív MRSA-fertőzések empirikus kezelése gyermekeknél 60 mg/kg/nap vankomicin adagot kell figyelembe venni; 2) a MIC tendenciák aktív megfigyelése fontos a kezdő dózis megfontolásakor; 3) további farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokra van szükség gyermekeknél a vankomicin adagjának optimalizálása érdekében.