Scopolamine
IX 4. példa Scopolamine kihívás a megismerés értékelésére
a Scopolamine egy olyan gyógyszer, amelyet mozgásszervi betegség és posztoperatív hányinger és hányás kezelésére használnak. A Belladona vagy a halálos éjjeli növény a topán alkaloidot, a szkopolamint tartalmazza, amely versenyképes antagonistaként működik a muszkarin kolinerg receptoroknál. Bár általában nem specifikus antagonistának tekintik, specifikusan rendelkezik az M1 és esetleg M5 muszkarin altípusokkal (Klinkenberg & Blokland, 2010). Ezenkívül lehetséges az NMDA receptor mechanizmusok bevonása, különösen a hátsó hippocampusban (Khakpai et al., 2012). A szkopolamin beadása hiányt okoz a vizuális felismerési memória, a visuospatial praxis, a verbális visszahívás, a visuospatial visszahívás, a pszichomotoros sebesség és a visuoperceptual funkció tesztjein (lásd az értékeléseket: több, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).
a szkopolamint jól felismerték a memóriazavar kiváltásának képessége miatt, amely bizonyos arc-érvényességgel rendelkezik (azaz utánozza) a normál öregedést. Ez egy standard referencia vegyület az életkorral és demenciával kapcsolatos hiányok kiváltására egészséges fiatal és egészséges idős embereknél, valamint az abnormális megismerés és öregedés állati modelljeiben. Az amnézia, indukálta a szkopolaminomat, utánozza a demencia memóriavesztését (Flood & Cherkin, 1986). Az életkorral összefüggő kognitív hanyatlás hipotézise és a kolinerg integritás bevonása a szkopolamint mint farmakológiai eszközt érintő számos tanulmányon alapul. A szkopolamint széles körben használják a kolinerg integritás szerepének értékelésére a demencia állatmodelljeiben, és standard modell az Alzheimer-kór új gyógyszeres kezeléseinek értékelésére, ahol a kolinerg mechanizmusok feltételezhetően részt vesznek.
az acetilkolin szerepét a tanulásban és a memóriában Hasselmo (2006) foglalta össze. Az acetilkolin kulcsszerepet játszik a hippokampális szerepben a kódolás és a memória visszakeresése között. A magas acetilkolin elősegítené az új információk megszerzését, az alacsony acetilkolin pedig lehetővé teszi a korábban tárolt emlékek visszakeresését. A hipotézis azt jósolja, hogy az alacsony acetilkolin rontja a kódolást és a konszolidációt, a visszakeresést pedig a magas acetilkolin rontja. A szkopolamin, egy kolinerg antagonista, túlnyomórészt rontja az akvizíciót, sőt megkönnyítheti a konszolidációt, és várhatóan rontja a kódolást (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Úgy tűnik, hogy a szkopolamin fő hatása a verbális memóriára és esetleg a figyelem folyamataira vonatkozik, bár a figyelemről különböző jelentések vannak. Rusted and Warburton (1988) egy jól idézett cikkben számolt be arról, hogy a szkopolamin által kiváltott teljesítményhiány a munkamemória összetevőire, a problémamegoldásra és a vizuospatiális feldolgozással járó feladatokra korlátozódik. A szkopolamin egészséges időseknek történő beadása a végrehajtó problémamegoldás és a munkamemória hiányát is mutatja (Lacz)., 2016).
a szkopolamin-kihívás értéke emberben, mint transzlációs eszköz a megismeréshez a gyógyszerfejlesztésben nagyban függ a PD válasz méréseitől. Számos neuropszichológiai tesztelem áll rendelkezésre, amelyek a Specifikus kognitív rendellenességekre összpontosítanak, és mindegyiknek megvan a validációs szintje és a könnyű használat EM klinikai vizsgálati környezetben. A számítógépes tesztelést, szemben a “ceruzával és papírral”, nagyrészt a korai klinikai fázisú egységek fogadták el. A számítógépes tesztelés lehetővé teszi a tanulmányi személyzet számára, hogy hatékonyan végezzen kis fókuszált klinikai vizsgálatokat ismételt, adagolás utáni mérésekkel. Ezen túlmenően e vizsgálatok szállítói betegségspecifikus paneleket fejlesztettek ki, amelyekről azt állítják, hogy érzékenyek a betegségspecifikus rendellenességekre. A validáció szintje változó, és a klinikai vizsgálat tervezőjének tisztában kell lennie egyéni erősségeivel és gyengeségeivel.
a Cambridge Neuropsychological Test Battery (CANTAB) kifejlesztett egy rendszert a megismerés mérésére, amely az állati modellek (rágcsáló és egér) és az ember közötti transzlációra épül. A stimulációs objektum megjelenik egy érintőképernyős monitoron, amely lehetővé teszi az állat vagy az ember kiválasztását. A pair-associated learning task (pal) kifejezetten az Alzheimer-kórra irányul, ahol hiányzik a vizuális memória és a hippocampusból származó új tanulás (Bartko et al., 2011). A jelentések szerint a PAL teszt lehetővé teszi a klinikusok számára, hogy azonosítsák és megjósolják az enyhe kognitív károsodás átalakulását Alzheimer-kórba (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson et al., 2001). A PAL-t a szkopolaminnal együtt alkalmazták egészséges felnőtt emberekben, a diazepámhoz és a demenciához képest a károsodás minőségében mutatkozó különbségek (Robbins et al., 1997).
a CogState klinikai vizsgálatok számítógépes teszt akkumulátort is kifejlesztettek, amelyet a betegség indikációjára szabtak. Alzheimer-kór esetén a neuropszichológiai akkumulátor a verbális memória nemzetközi bevásárló lista teszt (Lim et al., 2009), vizuális memória munkamemória, mintaszétválasztás (Maruff et al., 2013), és vizuális páros társult tanulás (Rentz et al., 2011).
végül a cognitive drug research system (CDR) rendelkezik egy számítógépes tesztrendszerrel, amely a figyelem rendellenességeire irányul, beleértve az egyszerű reakcióidőt, a választási reakcióidőt (és a számjegyes éberséget), a munkamemóriát (numerikus és térbeli), az epizodikus memóriát (azonnali és késleltetett szóvisszahívás) és a képfelismerést (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
a scopolamine challenge modellt az emberekben egészséges fiatal felnőtteknél és egészséges időseknél alkalmazták, akik normális tudással rendelkeznek, hogy alapvető ismereteket szerezzenek az agyi struktúrákról és a kolinerg részvételről a memóriában és az öregedésben. A modellt az új memória fokozó gyógyszerek értékelésére használták. Az értékelés részeként jellemző a szkopolamin által kiváltott amnézia megfordítása acetilkolinészteráz inhibitorral, például donepezillel, a kolinerg blokád szerepének bemutatására (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
a neuropszichológiai válaszok mellett az fMRI-t alkalmazó agyi képalkotó vizsgálatokat szkopolaminnal végzik, hogy jobban megértsék az agyi aktiváció régióit, amelyek a figyelem, a tanulás és a memória (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Ezeket a teszteket transzlációs módon is fel lehet használni, összehasonlítva az állatkísérletekkel, hogy megértsük a kolinerg hajtás szerepét az öregedésben, a memóriában és a viselkedésben.
a memóriafeladatok és a végpontok laboratóriumonként eltérőek, csakúgy, mint a szkopolamin beadása. Az egyik eredeti publikált műben 1,0 és 0,5 mg szkopolamint adtak intravénásan egészséges fiataloknak (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) és egészséges idős felnőtteknek (Sunderland et al., 1986), ill. A Rusted and Warburton (1988) 0,6 mg-ot adott be szubkután a jól idézett cikkük szerint. Általában a memóriatesztet az adag után legfeljebb 2 órán át ismételjük, bár a károsodás ebben a modellben akár 7 óráig is tarthat. Robbins et al. (1997) és Fredrickson et al. (2008) dózis-választ készített a szkopolaminnal 0,2-0,6 mg között, subcutan adva párosított társakon, illetve maze learning-en. Snyder et al. (2014) alacsony, 0,2 mg-os adagot adott szubkután egészséges idős felnőtteknek, akiknek kockázati tényezői voltak az Alzheimer-kór kialakulásának, és a végrehajtó működés rendellenes válaszait mérték a Groton labirintus segítségével. Ez a dózis csak 5 órán keresztül csökkentette a végrehajtó működést és a munkamemóriát, szemben a magasabb dózisokkal, amelyek akár 9 órán keresztül is memóriazavart okoznak. Ezenkívül képesek voltak visszafordítani a károsodást 5 mg donepezillel.
összefoglalva a szkopolamin kihívás modellje az emberekben értékes eszközként szolgál a transzlációs tudósok számára, akik a memória tanulmányozására, a tanulásra és a központi kolinerg rendszer bevonására összpontosítanak. A viselkedési tesztek homológiát nyújtanak az állati és emberi megismerési modellekben, amelyek támogatják az állati modellek konstrukciós érvényességét. A kolinerg agonisták és antagonisták megbízhatóan tesztelhetők embereken a különböző fajok PK/PD különbségeinek értékelésére, lehetővé téve a prokognitív gyógyszerek összehasonlító értékelését. A jövőbeni 2. fázisú vizsgálatok dózisai ismert kolinerg farmakológiai próbák és gyógyszerkomparátorok alkalmazásával végzett összehasonlításokból származtathatók. Az Alzheimer-kórt a kognitív állapotot befolyásoló kolinerg tónus elvesztése jellemzi (Whitehouse, 1986). Ezért az emberekben a szkopolamin-kihívás modellje alkalmazható a preklinikai demencia modelljeként, azok az idős betegek, akiknél fennáll a demencia kialakulásának kockázata. A scopolamine challenge modell, hasonlóan a többi farmakológiai kihíváshoz, értéke annak a képességének, hogy jellemzi az új vegyületek farmakodinamikáját, különféle hatásmechanizmusokkal, ha az utak kolinerg tónussal járnak. Van egy robusztus publikációs története körülbelül 30 év; azonban még mindig vannak különbségek a laboratóriumok között, elsősorban a szkopolamin beadása és a viselkedési neuropszichológiai vizsgálatok megválasztása között. Talán a neuroimaging használata segíthet a validálásban azáltal, hogy objektív méréseket biztosít az agy aktiválásáról. Végül a szkopolamin modellt nem szabad a hatékonyság előrejelzőjeként használni, kivéve, ha az összetett hatásmechanizmus elsősorban a kolinerg tónus modulációjára támaszkodik (pl. kolinerg agonista).