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Sono passati quasi otto anni da quando Vioxx® è stato ritirato da Merck dal mercato, provocando un’intensa polemica sul ruolo degli inibitori dell’enzima COX-2 nel causare infarti e ictus. Da allora, altri farmaci della classe di Pfizer, Novartis e Merck sono stati ritirati (Bextra®); non sono stati approvati (Arcoxia®, Prexige®); o sono stati mantenuti sul mercato negli Stati Uniti con un’avvertenza “black box” sull’etichetta (Celebrex®).
COX-2 è uno dei due enzimi simili che sfornano grassi di breve durata chiamati prostaglandine. L’altra, la COX-1, lavora nelle piastrine, cellule del sangue che si uniscono nelle prime fasi della coagulazione. La COX-2 è attiva nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni. Questi enzimi hanno effetti diversi, potenti e spesso contrastanti nel corpo. Ad esempio, l’aspirina a basse dosi protegge da infarti e ictus bloccando la COX-1 dalla formazione di una prostaglandina chiamata trombossano A2 nelle piastrine. D’altra parte, la COX-2 è la fonte più importante di prostaglandine, in particolare quella chiamata prostociclina, che causa dolore e infiammazione.
Gli inibitori della COX-2 sono una sottoclasse di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), tra i farmaci più comuni consumati sul pianeta. I FANS più vecchi includono farmaci come Naprosyn, che inibisce principalmente COX-1; Advil®, che inibisce COX-1 e COX-2; e Voltaren® e Mobic®, che inibiscono principalmente COX-2. I nuovi farmaci sono stati sviluppati perché il targeting COX-2 ha ridotto gravi effetti collaterali gastrointestinali come ulcere sanguinanti. Tuttavia, la pubblicità diretta al consumatore aggressiva significava che farmaci come Vioxx e Celebrex venivano assunti principalmente da pazienti che non avevano mai avuto problemi GI con i FANS più vecchi e più economici.
Poco prima che Celebrex e Vioxx fossero approvati e lanciati, un gruppo guidato da Garret FitzGerald, MD, presidente del dipartimento di Farmacologia e direttore dell’Institute for Translational Medicine and Therapeutics at Penn, ha osservato che entrambi i farmaci sopprimevano la prostaciclina nell’uomo, come riflesso dal suo principale metabolita nelle urine, PGI-M. Sulla base delle proprietà potenzialmente cardioprotettive della prostaciclina, che rilassa i vasi sanguigni e scollega le piastrine negli esperimenti in provetta, il team ha previsto che la chiusura di questa protezione con inibitori causerebbe infarti e ictus.
Più di 10 anni dopo, è ora chiaro cosa fanno gli inibitori della COX nel corpo. Otto studi randomizzati controllati con placebo, eseguiti per trovare nuovi usi di questi farmaci, hanno dimostrato che rappresentavano un rischio cardiovascolare, simile in grandezza a quello derivante dall’essere un fumatore o un diabetico, osserva FitzGerald. “Nonostante questo, la polemica è continuata su come tutto questo è avvenuto, fino ad ora.”
Gli argomenti contro il meccanismo proposto erano triplicati. In primo luogo, è stato proposto che COX-2 non esistesse in circostanze normali nel rivestimento dei vasi sanguigni e PGI-M proveniva da qualche altra fonte. I reni sono stati suggeriti come fonte da alcuni ricercatori. In secondo luogo, anche se la prostaciclina dei vasi sanguigni fosse bloccata, altri meccanismi protettivi, in particolare la formazione di ossido nitrico (NO) prenderebbero il sopravvento. E in terzo luogo, sebbene i FANS elevino la pressione sanguigna, è stato proposto che questa osservazione non fosse correlata alla COX-2 e il trattamento dell’ipertensione avrebbe affrontato il problema.
Il gruppo di FitzGerald ha ora “chiuso il ciclo” con i suoi precedenti studi clinici e ha risposto a queste domande in un articolo appena pubblicato su Science Translational Medicine. In esso, confermano che la COX-2 è espressa nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni e che la rimozione selettiva predispone i topi alla coagulazione del sangue e all’ipertensione. Questi topi, proprio come gli esseri umani che assumono inibitori della COX-2, vedono anche una diminuzione della IGP-M. Cosa c’è di più, il gruppo Penn ha scoperto che COX-2 nelle cellule di rivestimento controlla l’espressione di eNOS, l’enzima che rende NO nel corpo. “Quindi, piuttosto che sostituire la prostaciclina mancante, come altri hanno proposto, NO viene perso e amplifica gli effetti dell’inibizione della COX-2 sul sistema cardiovascolare”, afferma FitzGerald.
Infatti, il NO perso non può essere l’unico passo che ingrandisce gli effetti di perdere prostaciclina. In un secondo articolo, pubblicato nell’aprile 2012, negli Atti della National Academy of Sciences, il gruppo di FitzGerald mostra che l’acido arachidonico, il grasso scomposto dalla COX-2 per produrre prostaciclina, può essere deviato lungo un altro percorso per creare una nuova serie di grassi pericolosi chiamati leucotrieni quando la COX-2 viene interrotta.
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti più a rischio da inibitori della COX-2 sono pazienti che hanno già una malattia cardiaca. Tuttavia, il gruppo Penn ora suggerisce implicazioni più ampie. Qui, il gruppo risolve un aspetto della controversia, mostrando che la rottura della COX-2 causa l’indurimento delle arterie nei topi. Questo risultato è provocatorio perché studi randomizzati di Vioxx e Celebrex in pazienti a basso rischio di malattie cardiache hanno rilevato un aumento degli attacchi di cuore dopo che i pazienti avevano assunto i farmaci per più di un anno. Questi attuali studi Penn sollevano la prospettiva inquietante che i pazienti sani per il cuore che assumono FANS per periodi prolungati potrebbero aumentare gradualmente il rischio di infarti e ictus indurendo progressivamente le loro arterie.
“Tuttavia, non sono tutte cattive notizie”, dice FitzGerald. Questo rischio di indurimento delle arterie è stato diminuito nei topi riducendo la formazione di leucotrieni, bloccando una proteina critica chiamata proteina attivante la 5-lipossigenasi, o LEMBO. Gli inibitori del LEMBO sono già in studi sugli esseri umani per vedere se funzionano nell’asma. Forse, conclude FitzGerald, ora possono trovare un ulteriore uso protecting proteggere il cuore dai FANS.