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Lo studio mostra che pezzi di pareti cellulari da batteri Streptococcus pneumoniae “dirottare” una proteina sul rivestimento della parete del vaso sanguigno e usarlo per scivolare fuori dal flusso sanguigno e nel cervello e nel cuore. Un rapporto su questo studio appare nel numero di novembre 1 del Journal of Immunology. Questi risultati spiegano perché l’infezione del flusso sanguigno con S. pneumoniae porta comunemente a una compromissione temporanea della funzione cardiaca e suggeriscono un modo per impedire che si verifichi, secondo Elaine Tuomanen, MD, presidente del Dipartimento di Malattie infettive di St. Jude. S. pneumoniae è una delle principali cause di polmonite, sepsi (un’infezione del flusso sanguigno potenzialmente pericolosa per la vita) e meningite (infiammazione delle membrane che circondano il cervello e il midollo spinale).
Il team di St. Jude ha scoperto che pezzi di parete cellulare di S. pneumoniae che sfuggono dal flusso sanguigno entrano nei neuroni (cellule cerebrali). In un precedente rapporto pubblicato nel numero di luglio di Infection and Immunity, St. I ricercatori di Jude hanno riferito che nel modello murino, i frammenti della parete cellulare hanno danneggiato i neuroni nella parte del cervello chiamata ippocampo. Tuomanen è autore senior di entrambi i rapporti.
Nell’attuale studio, i ricercatori hanno mostrato come i frammenti della parete cellulare sfuggono al flusso sanguigno ed entrano nelle cellule. In particolare, hanno dimostrato che pezzi della parete cellulare batterica si legano all’endotelio vascolare (superficie interna del vaso sanguigno) agganciandosi a una proteina chiamata recettore del fattore attivante piastrinico (PAFr). Il fattore attivante piastrinico (PAF) è una molecola di segnalazione del sistema immunitario che attiva determinati globuli bianchi. Normalmente si lega al PAFr sul rivestimento cellulare. Il team di St. Jude ha dimostrato che la fosforilcolina, una molecola sulla parete cellulare dei batteri, assomiglia al PAF e sfrutta questa somiglianza per legarsi al PAFr.
I ricercatori hanno dimostrato il ruolo del PAFr iniettando frammenti della parete cellulare di S. pneumoniae in topi normali e topi privi del gene per il Pafr (Pafr-/- mice). Nessuno dei topi normali è sopravvissuto dopo otto ore e la parete cellulare è stata trovata nei loro cuori e cervelli. Tuttavia, tutti i topi Pafr-/- sono sopravvissuti e quasi nessuna parete cellulare è stata trovata al di fuori del flusso sanguigno. Ciò suggerisce che il PAFr è necessario affinché le pareti cellulari escano dal flusso sanguigno ed entrino nei cardiomiociti (cellule del muscolo cardiaco) e nei neuroni. Inoltre, i frammenti di parete cellulare privi di fosforilcolina non si legavano al rivestimento interno dei vasi sanguigni dei modelli animali, una scoperta che dimostra che le pareti cellulari di S. pneumoniae usano questa molecola per attaccarsi al PAFr.
” S. pneumoniae hanno imparato a sfruttare il PAFr e usarlo come traghetto per attraversare l’endotelio dei vasi sanguigni e fuggire dal flusso sanguigno”, ha detto Tuomanen. “Da lì entrano nei cardiomiociti o nei neuroni del cervello legandosi al PAFr anche su quelle cellule.”
I ricercatori hanno utilizzato studi di coltura di laboratorio per dimostrare che mentre i neuroni e le cellule endoteliali sono rimasti sani dopo l’assorbimento della parete cellulare, si è verificato un rapido declino nella capacità dei cardiomiociti di contrarsi come fanno nel cuore. I ricercatori sono stati in grado di bloccare questo effetto trattando prima i cardiomiociti con una molecola chiamata CV-6209, che ha bloccato il PAFr, impedendo alla parete cellulare di legarsi ad esso. Infatti, i topi pretrattati per 16 ore con CV-6209 sono sopravvissuti, mentre i topi trattati dopo l’inoculazione della parete cellulare no.
“Il nostro successo nel preservare la funzione dei cardiomiociti anche in presenza della parete cellulare suggerisce che potrebbe essere possibile pre-trattare in modo sicuro le persone infette da S. pneumoniae con un farmaco che blocca la PAF prima di somministrare antibiotici”, ha detto Tuomanen. “Questo potrebbe proteggere il cuore dall’accumulo di frammenti di parete cellulare rilasciati dai batteri uccisi dall’antibiotico.”
Il team di Tuomanen ha anche sviluppato prove che spiegano come la parete cellulare di S. pneumoniae si lega al PAFr sulla superficie delle cellule endoteliali, dei neuroni e dei cardiomiociti e innesca una cascata di segnali biochimici chiamati pathway PAFr-beta-arrestina 1. I ricercatori di St. Jude hanno riferito che questa via è responsabile dell’assorbimento batterico in queste cellule. Inoltre, i ricercatori sono riusciti a bloccare un enzima chiave di questa via nei cardiomiociti utilizzando una molecola chiamata inibitore PLC U73122. Il trattamento ha impedito alla cellula di prendere i frammenti, ma non sembra interferire con le normali funzioni della cellula. Ciò suggerisce che un farmaco che blocca il percorso responsabile dell’estrazione di frammenti cellulari nella cellula potrebbe non avere gravi effetti collaterali sulla cellula.
Altri autori di questo articolo includono co-primi autori Sophie Fillon, Konstantinos Soulis e Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Nel 1999, il gruppo si è unito al gruppo di studenti di scienze politiche e politiche, che si è unito al gruppo di studenti di scienze politiche. Questo lavoro è stato sostenuto in parte da ALSAC.