Aspetti clinici e gestione della discinesia indotta dalla levodopa

Abstract

Nella malattia di Parkinson, uno dei dilemmi più fastidiosi è il trattamento della discinesia indotta dalla levodopa. Dopo alcuni anni, il trattamento cronico con levodopa è associato allo sviluppo di discinesie. Le strategie per ritardare o ridurre le discinesie si basano sulla modifica del dosaggio della levodopa o sull’uso precoce di agonisti della dopamina. Sono disponibili agonisti della dopamina con diverso profilo farmacologico. Il nostro lavoro era finalizzato ad analizzare l’impatto clinico e la gestione delle discinesie con agonisti della dopamina.

1. Introduzione

Quattro decenni dopo la sua introduzione, la levodopa resta l’arma più efficace per migliorare i sintomi motori nella malattia di parkinson, ma l’uso cronico è associato con la comparsa di fluttuazioni motorie, definita come una perdita di beneficio clinico prima della prossima dose di levodopa (wearing off), anormali movimenti involontari (distonia, corea, e atetosi—collettivamente come discinesia) , e nonmotor complicazioni, comportamentali e cambiamenti cognitivi . La levodopa è inizialmente ben tollerata nella maggior parte dei casi e consente un sostanziale miglioramento delle prestazioni motorie nonostante la sua farmacocinetica irregolare . Con la progressione della malattia, la finestra terapeutica della levodopa si restringe e la durata di ogni dose si accorcia. Le fluttuazioni motorie di solito precedono le discinesie, ed è stato osservato che lo sviluppo di uno è un fattore di rischio per lo sviluppo dell’altro .

Sebbene più comunemente associato con levodopa, discinesie possono verificarsi anche con agonisti della dopamina in monoterapia . Lo sviluppo di discinesia in alcuni pazienti trattati con agonisti della dopamina che hanno emivita relativamente lunga (ropinirolo, 6 h; pramipexolo, 8 h) o emivita molto lunga (cabergolina, 68 h) suggerisce che, in una certa misura, anche la stimolazione della dopamina fornita in modo continuo può causare discinesie.

2. Epidemiologia e aspetti clinici delle complicanze motorie

I tre fattori di rischio più importanti associati positivamente all’aumento della comparsa di discinesie sono l’età più giovane all’inizio della malattia , la durata della malattia più lunga e la durata più lunga del trattamento dopaminergico pulsatile (tipicamente levodopa) . I primi due fattori sono correlati e quasi tutti i pazienti con PD ad esordio precoce sviluppano discinesie, mentre sono meno frequenti nei pazienti con PD ad esordio tardivo . I pazienti con PD con esordio precoce della malattia hanno un’alta probabilità di portare mutazioni per le forme PD monogeniche e, pertanto, l’esordio precoce e la predisposizione genetica sono due fattori di rischio sovrapposti e possibilmente correlati. Altri fattori di rischio associati ad un aumentato rischio di discinesia sono il genere femminile e l’insorgenza di polimorfismi specifici per i recettori della dopamina o i trasportatori della dopamina .

Le discinesie appaiono più comunemente come coreiformi, ma in alcuni casi possono assomigliare a distonia, mioclono o altri disturbi del movimento. Le discinesie a dose di picco sono il tipo più comune di discinesia. Si verificano durante i picchi di dopamina derivata dalla levodopa nel cervello, quando il paziente sta vivendo una risposta benefica (lo stato “on”). Le discinesie a dose di picco peggiorano con l’aumento della dose dopaminergica e diminuiscono con le sue riduzioni. In alcuni casi, le discinesie sembrano apparire con un modello più particolare, come discinesia-miglioramento-discinesia. Questo è chiamato discinesia difasica e tende a verificarsi quando le concentrazioni di dopamina derivate dalla levodopa aumentano o diminuiscono, mentre le condizioni cliniche del paziente si accendono e si spengono . Le discinesie difasiche sono tipicamente visualizzate con movimenti stereotipati, ritmici e ripetitivi di grande ampiezza, più spesso delle gambe, che possono essere associati a caratteristiche parkinsoniane in altre regioni del corpo. In casi estremi, i pazienti trattati con levodopa possono passare da periodi “on”, che sono complicati dalla disabilitazione delle discinesie, a periodi” off ” in cui il parkinsonismo è incontrollato e il paziente è acinetico e congelato.

Le complicanze motorie si verificano in circa il 50% dei pazienti con PD che sono stati in terapia con levodopa per più di 5 anni e in quasi il 100% dei pazienti con malattia a esordio giovane . Raggiungere un controllo clinico accettabile una volta che queste fluttuazioni motorie sono apparse è di solito una questione relativamente semplice, avvicinandosi insieme alle dosi di levodopa o aggiungendo farmaci che riducono il tempo “spento”. Tuttavia, quando un paziente sviluppa anche discinesie a dose di picco, diventa difficile attenuare la risposta clinica. Sebbene per molti pazienti le discinesie non siano invalidanti, creano una barriera al trattamento adeguato delle fluttuazioni e dei sintomi parkinsoniani.

3. Fisiopatologia delle discinesie

Una condizione primaria nella fisiopatologia del LID è la presenza di perdita di cellule dopaminergiche nella substantia nigra . La non comparsa di discinesia in esseri umani normali cronicamente trattati con levodopa (cioè, diagnosi errata ) e la sua rapida comparsa in pazienti con PD sia con diagnosi tardiva che con esordio giovane, dove la denervazione è elevata al momento della diagnosi, supportano fortemente questa teoria. Inoltre, la progressione della denervazione nigrale sembra essere strettamente correlata con l’abbassamento della soglia di insorgenza della discinesia nei primati esposti a MPTP . Tuttavia, la denervazione non può essere il fattore unico responsabile della discinesia, mentre non tutti i pazienti con malattia avanzata e denervazione nigrale estesa sviluppano discinesia quando trattati con levodopa . Pertanto, una stimolazione dopaminergica cronica su una substantia nigra denervata induce un processo di sensibilizzazione tale che ciascuna somministrazione successiva modifica la risposta ai successivi trattamenti dopaminergici. Questo processo, chiamato priming, aumenta nel tempo del trattamento la possibilità di suscitare discinesie e, una volta che le discinesie sono state stabilite, la loro gravità. Il processo di adescamento, che è responsabile dell’evoluzione insidiosa delle discinesie nel tempo del trattamento, è associato a cambiamenti nei recettori per la dopamina o altri neurotrasmettitori . Un ruolo cruciale è stato postulato sia per i recettori della dopamina che per i recettori del glutammato NMDA nell’induzione dell’adescamento; questo meccanismo potrebbe essere considerato come una maggiore reattività dei recettori postsinaptici della dopamina striatale (principalmente D1-like), che sono attivati in combinazione con input glutammatergici . Le discinesie sono probabilmente generate da un miglioramento persistente della reattività dei neuroni spinosi di medie dimensioni striatali al trattamento dopaminergico. Questa è una conseguenza dell’esaurimento della dopamina ed è associata alla sovraespressione di componenti specifici del macchinario di trasduzione del segnale. Se protratta, questa circostanza può infine condurre ai cambiamenti a lungo termine nell’espressione genica, che permanentemente colpirà la funzione dei neuroni spinosi medi striatali . Dopo l’adescamento, lo sviluppo delle discinesie dipende in gran parte da due fattori aggiuntivi, la somministrazione pulsatile di levodopa (o un altro agente dopaminergico a breve durata d’azione) e la gravità della denervazione dopaminergica nello striato. Quest’ultimo svolge un ruolo importante nell’impostazione della soglia richiesta nello sviluppo di discinesie . Una relazione diretta tra la gravità della denervazione striatale e il tempo necessario per sviluppare discinesie è stata dimostrata nei pazienti con PD ed è stata indirettamente confermata dalla scoperta che i pazienti con distonia dopa-reattiva, che hanno Parkinsonismo senza denervazione nigrostriatale, sviluppano discinesie non comunemente .

Nei primi pazienti con PD, la dopamina derivata dalla levodopa viene confezionata in vescicole sinaptiche dal trasportatore vescicolare della monoammina 2 (VMAT-2), immagazzinata e rilasciata in raffiche sia toniche che fasiche in risposta al flusso di impulsi, al fine di preservare i recettori della dopamina dalle fluttuazioni della concentrazione plasmatica della levodopa e , quindi, per mantenere la trasmissione dopaminergica fisiologica . Con la progressione della malattia e la perdita striatale delle cellule dopaminergiche, la formazione di dopamina dalla levodopa e la sua capacità di stoccaggio sono sempre più compromesse e la risposta alla levodopa diventa dominata dalle sue caratteristiche farmacocinetiche e dalla biodisponibilità generale . Pertanto, nella PD avanzata, le concentrazioni di picco del farmaco nel plasma diventano coincidenti con l’espressione della discinesia. Come osservato nei modelli animali, il rilascio continuo di dopamina porta a miglioramenti nella funzione motoria e, insieme, a una marcata riduzione dell’espressione dei movimenti involontari . Questi studi supportano i risultati clinici secondo cui la somministrazione endovenosa continua o intraduodenale di levodopa o l’infusione sottocutanea continua o endovenosa di apomorfina determina un miglioramento della risposta motoria ma anche una marcata riduzione della discinesia .

Altri meccanismi sono coinvolti per spiegare la causa sottostante e l’espressione della discinesia. Sebbene gli agonisti della dopamina quando usati come monoterapia nella PD precoce siano associati a una minore incidenza di discinesia, si osservano ancora movimenti involontari che riflettono un qualche tipo di attività a livello del recettore della dopamina postsinaptica, poiché gli agonisti della dopamina non dipendono dalla presenza di terminali presinaptici.

I cambiamenti sottili nella densità del recettore D1 e D2, nonché la complessa interazione tra l’attivazione del recettore e la plasticità sinaptica, sono stati proposti come ruoli significativi nell’induzione e nell’espressione della discinesia. Anche se gli esatti meccanismi molecolari del LID devono ancora essere completamente chiariti, la segnalazione esagerata del D1 striatale , la riduzione della funzione modulante dei recettori D2/D3 e l’interazione tra i recettori dell’adenosina D2 e A2A sono state implicate sia nei roditori che nei primati , suggerendo che una normalizzazione della segnalazione può essere utile nel trattamento della discinesia.

Nella pratica clinica, i meccanismi postsinaptici possono essere parzialmente spiegati dalla capacità degli agonisti della dopamina di innescare movimenti involontari. Il passaggio da una somministrazione cronica di agonisti della dopamina che di solito si traduce in una bassa espressione e intensità di discinesia ad una dose equivalente di levodopa infatti provoca immediatamente la comparsa di movimenti involontari drammatici . Questi risultati suggeriscono che gli agonisti della dopamina primeggiano principalmente per, ma meno comunemente esprimono discinesia. Viceversa, considerando l’espressione di discinesia in pazienti con PD con una storia di esposizione a levodopa, il passaggio a un agonista della dopamina dopo l’introduzione di levodopa, la discinesia stabilita si è verificata ancora . Inoltre, i pazienti che ricevevano una combinazione di levodopa e pramipexolo agonista della dopamina D2 / D3 hanno mostrato un livello di discinesia maggiore dell’effetto additivo del singolo farmaco . Una volta stabilito, gli agonisti della dopamina producono lo stesso schema di discinesia sebbene la sua intensità sia ridotta, suggerendo che gli agonisti non esprimono discinesia nella stessa misura della levodopa . Sia l’innesco inferiore per la discinesia che la minore espressione di movimenti involontari da parte degli agonisti della dopamina possono essere un riflesso della loro farmacologia più specifica rispetto alla levodopa.

4. Ridurre o ritardare le discinesie parkinsoniane

Qualsiasi tipo di stimolazione dopaminergica esogena in uno striato denervato può causare discinesie , ma la stimolazione pulsatile prodotta da farmaci a breve durata d’azione (come avviene tipicamente con la levodopa) ne favorisce in particolare l’insorgenza . L’espressione LID è ancora attualmente utilizzata, sebbene la levodopa non sia l’unico farmaco che causa discinesie nei pazienti con PD . Sulla base delle serie pubblicate, è stato stimato che i pazienti con PD trattati per meno di 5 anni hanno un rischio dell ‘11% di sviluppare discinesie, quelli trattati per 6-9 anni hanno un rischio del 32%, mentre i pazienti trattati per più di 10 anni hanno un rischio dell’ 89% .

La levodopa, tuttavia, sembra essere il fattore più importante nell’indurre l’espressione della discinesia nei pazienti affetti da PD cronicamente trattati; pertanto, sembra che il beneficio del trattamento iniziale con un agonista della dopamina nel ridurre l’incidenza di discinesie sia correlato alla capacità dell’agonista di ritardare la necessità di levodopa . Inoltre, i dati sperimentali suggeriscono che la somministrazione di agonisti della dopamina a lunga durata d’azione provoca significativamente meno discinesia rispetto alla levodopa e ad altri agenti a breve durata d’azione somministrati in modo pulsatile . Tuttavia, una volta che un agonista a lunga durata d’azione viene somministrato ad animali già preparati per mostrare discinesie con levodopa, le discinesie risultanti sono paragonabili a quelle osservate nel gruppo levodopa . Studi clinici che assegnavano casualmente pazienti al trattamento iniziale con un agonista della dopamina o levodopa hanno mostrato un minor rischio di discinesie nei gruppi trattati con pramipexolo, ropinirolo , bromocriptina , pergolide e cabergolina ; tuttavia, una volta aggiunta la levodopa, il tasso di sviluppo delle discinesie era simile in entrambi i gruppi.

Una strategia terapeutica che è stata sperimentata in questo senso è quella di utilizzare dosi più elevate di un agonista della dopamina per ridurre sia la dose giornaliera totale di levodopa che la sua frequenza o per sostituire gradualmente un agonista della dopamina con la levodopa . Sfortunatamente, queste strategie sono insoddisfacenti e in genere riducono le discinesie a scapito di un minore controllo dei sintomi parkinsoniani. In effetti, l’evidenza che l’esposizione precoce alla levodopa influisce negativamente sul decorso della malattia e porta alla disabilitazione delle discinesie e delle fluttuazioni motorie costituiva la logica per il trattamento iniziale con agonista della dopamina.

5. Diverso profilo ed efficacia degli agonisti della dopamina nel ridurre la discinesia

Al fine di creare una valida alternativa alla levodopa, e con l’obiettivo di eliminare le sue complicanze correlate, molti farmaci diversi che agiscono sui recettori dopaminergici sono stati sviluppati e studiati nel corso degli ultimi anni. Hanno metabolismo diverso, emivita plasmatica, affinità ai sottotipi dei recettori, escrezione e vie di somministrazione (Tabella 1). Inoltre, questi farmaci hanno diverse efficacia nel ridurre l’incidenza di discinesia, migliorare i sintomi motori e ridurre la dose giornaliera di levodopa (Tabella 2, Figura 1).

a)

(b)

(c)

(a)
(b)
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Figura 1

Effetti di agonisti della dopamina (a) riduzione del tempo di spegnimento, (b), ridurre la dose giornaliera di levodopa, e (c) indurre discinesia.

Inizialmente gli agonisti della dopamina sono stati usati come terapia adiuvante per migliorare le complicanze indotte dalla levodopa, ma una volta che i loro effetti sul ritardo della necessità di levodopa sono stati dimostrati, sono stati spesso prescritti prima dell’introduzione della levodopa. I pazienti che hanno ricevuto agonisti dopaminergici piuttosto che levodopa come monoterapia iniziale hanno mostrato un rischio ridotto di sviluppare discinesie (Tabella 3).

5.1. Agonisti dopaminergici in monoterapia e rischio di discinesia

Lo studio CALM-PD (Confronto tra l’agonista Pramipexolo e Levodopa sulle complicanze motorie del morbo di Parkinson) era uno studio randomizzato controllato che valutava il rischio di sviluppare discinesie in pazienti con PD precoce inizialmente trattati con pramipexolo o levodopa. Dopo 24 mesi, i pazienti trattati con pramipexolo ricevevano pramipexolo più levodopa, rispetto alla levodopa da sola. Una minoranza di pazienti trattati con pramipexolo ha raggiunto l’endpoint del tempo alla prima comparsa di usura, discinesia o fluttuazioni motorie on-off (27,8% contro 50,7%). Inoltre, è stata dimostrata anche un’incidenza significativamente inferiore di discinesie (9,9% verso 30,7%) nei pazienti del gruppo pramipexolo. Tuttavia, dopo un follow-up medio di 6 anni, >il 90% dei pazienti riceveva una terapia con levodopa indipendentemente dall’assegnazione iniziale del trattamento. Rispetto a quelli che assumevano pramipexolo, i pazienti inizialmente trattati con levodopa avevano significativamente più discinesie (20.4% rispetto al 36,8%), ma non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi nell’incidenza di discinesie disabilitanti o dolorose . È interessante notare che 5 soggetti che assumevano pramipexolo hanno sviluppato discinesie prima della levodopa supplementare, e 4 di loro non avevano alcuna precedente esposizione alla levodopa . Non è stata osservata alcuna differenza significativa nel punteggio delle attività di Lang-Fahn relativo alla discinesia nella vita quotidiana (1,3 rispetto a 1,1 con pramipexolo ) .

In uno studio randomizzato, in doppio cieco della durata di 5 anni, su pazienti con PD precoce, il rischio di sviluppare discinesie dopo monoterapia iniziale con ropinirolo è stato inferiore rispetto a levodopabenserazide (hazard ratio (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Tuttavia, molti di questi pazienti alla fine hanno richiesto levodopa supplementare per controllare i sintomi della malattia . Quando i pazienti che ricevevano ropinirolo in monoterapia richiedevano l’aggiunta di levodopa, il rischio di sviluppare discinesie aumentava e quindi non differiva significativamente da quello associato alla sola levodopa . L’uso di ropinirolo in monoterapia, con aggiunta solo successiva di levodopa, ha ritardato l’insorgenza di discinesie fino a 3 anni, sebbene fosse associata ad una maggiore incidenza di complicanze neuropsichiatriche rispetto alla monoterapia con levodopa.

L’apomorfina, un agente dopaminergico nonergolico sottocutaneo, è stata studiata in 2 studi retrospettivi cronici in monoterapia in cui non erano consentite terapie anti-parkinsoniane orali dal momento in cui la pompa è stata accesa al mattino fino a quando non è stata spenta alla sera . La riduzione media massima della discinesia per paziente è stata del 64% () e il tempo medio per ottenere il massimo miglioramento della discinesia è stato di 12,1 mesi.

Lisuride, un altro agonista della dopamina somministrato per via sottocutanea, somministrato come infusione continua diurna tramite pompa, è stato utilizzato come strategia per ridurre al minimo le discinesie in 40 pazienti con PD avanzato, sensibile alla levodopa, caratterizzato da fluttuazioni motorie e discinesie . Dopo 4 anni, i pazienti trattati con lisuride avevano migliorato i loro punteggi basali di discinesia (misurati per AIMS) del 49% (), mentre i pazienti trattati con levodopa avevano peggiorato i loro punteggi del 59% ().

5.2. Agonisti dopaminergici a lunga durata d’azione e rischio di discinesia

In studi su modelli animali, è stato dimostrato che gli agonisti dopaminergici a lunga durata d’azione prevengono o riducono il tempo di insorgenza delle palpebre. In uno studio su scimmie indotta da MPTP parkinsonismo, piccole dosi di somministrato per via sottocutanea cabergoline un D2-selettivo agonista della dopamina con una emivita relativamente lunga, sono stati aggiunti come terapia adiuvante per la somministrazione orale di levodopa/benserazide (100/25 mg) per 1 mese, mostrando significativamente inferiore discinesia punteggi (somma di tutti i segmenti corporei), rispetto a quando levodopa/benserazide è stato dato solo per 1 mese ().

Un rapporto sull ‘ effetto della cabergolina rispetto alla levodopa ha mostrato una ridotta incidenza di discinesie . Tuttavia, più recentemente, è stata riportata un’aumentata incidenza di discinesia e confusione nei pazienti trattati con bromocriptina .

5.3. Differenze tra Farmaci nella Terapia Adiuvante

Una sistematica recente meta-analisi, che esegue il confronto indiretto tra tre classi di farmaci, tra cui nondopaminergic agenti catecol-O-metil transferasi (inibitori COMTIs) o un inibitore della monoamino ossidasi di tipo B (inibitori MAOBIs), utilizzato come add-on (adiuvante) trattamento di terapia levodopa nei pazienti PD con complicazioni motorie, suggerisce che gli agonisti della dopamina possono fornire una più efficace il controllo sintomatico .

5.3.1. Riduzione del tempo libero

Non vi è alcuna (o poca) evidenza di una differenza tra i diversi agonisti della dopamina per la riduzione complessiva del tempo libero .

5.3.2. Riduzione della dose giornaliera di Levodopa

La riduzione maggiore è stata con pergolide (da -183,90 mg/die, IC da -259,09 a -72,71; ), anche se questa è stata basata sui dati di un solo studio . La cabergolina ha ridotto la dose di levodopa richiesta di 149,60 mg / die (CI da -208,79 a -90,41; ), ropinirolo di 119,81 mg/die (CI da -150,63 a -89,00; ), pramipexolo di 114,82 mg/die (CI da -143,01 a -86,64;) e bromocriptina di 52.17 mg/die (CI da -95,16 a -9,18;).

5.3.3. Miglioramento dei punteggi di UPDRS

L’agonista pramipexolo sembrava produrre miglioramenti maggiori per il punteggio del motore di UPDRS (-6.31 punti, CI -7.69 a -4.93; ) rispetto a ropinirolo (motore di UPDRS: -4.80 punti, CI -7.32 a -2.28; ) e cabergolina (motore di UPDRS: -1.74 punti, CI -3.78 a 0.30; ) .

5.3.4. Incidenza di discinesia

L’analisi ha incluso 6476 partecipanti, che rappresentavano l ‘ 85% dei 7590 partecipanti randomizzati inclusi nella meta-analisi. Rispetto al placebo, l ‘ incidenza di discinesia è aumentata con la terapia adiuvante. L’incidenza di discinesia è stata maggiore con pergolide (O 4,64, CI da 3,09 a 6,97; ), sebbene i dati siano stati ottenuti da un solo studio , seguito da ropinirolo (O 3,21, CI da 1,98 a 5,21; ), pramipexolo (O 2,63, CI da 2,01 a 3,42; ), bromocriptina (O 2,52, CI da 1,42 a 4,48;) e cabergolina (o 1,44, IC da 0,96 a 2,16; ) .

Sebbene questa meta-analisi confronti indirettamente diverse serie di agenti dopaminergici come trattamento adiuvante, si raccomanda la necessità di ampi studi randomizzati che confrontino direttamente diversi agenti somministrati in monoterapia con la qualità complessiva della vita e le misure economiche di salute del paziente come risultati primari.

6. Trattamenti alternativi per ridurre la discinesia

Come visto in precedenza, la strategia terapeutica primaria per la gestione dei coperchi nei pazienti con PD è di ritardarne l’insorgenza ritardando l’introduzione della terapia con levodopa che somministra agenti dopaminergici.

Una volta che si sono verificate discinesie, si devono tentare altre strategie: (1) sostituzione del rilascio immediato con levodopa a rilascio controllato. La preparazione a rilascio immediato è più facile da regolare, poiché l’inizio dei suoi effetti è più rapido e la durata d’azione (e discinesie) è più breve rispetto ai preparati a rilascio controllato. Per lo stesso motivo, gli agenti che prolungano l’emivita della levodopa, come entacapone, devono essere interrotti; (2) interruzione di altra terapia che può amareggiare discinesie, come agonisti della dopamina o altri fattori che ritardano la degradazione della dopamina come selegilina e rasagilina; (3) incremento del numero di somministrazioni di levodopa, in dosi più basse; (4) aggiunta di un agente antidyskinetic come amantadina, un antagonista del recettore NMDA. Le discinesie difasiche che possono manifestarsi all’inizio e alla fine di un ciclo di somministrazione devono essere gestite utilizzando dosi più frequenti di levodopa e la terapia deve essere cucita sul paziente .

6.1. Amantadina

Gli effetti di legame del recettore NMDA e neurotossici dell’eccessivo glutammato hanno portato all’ipotesi che un antagonista NMDA possa avere effetti antidischinetici e ridurre la gravità delle palpebre. L ‘amantadina è stata studiata come trattamento adiuvante in pazienti trattati con levodopa che presentavano complicanze motorie, incluse discinesie, con l’ obiettivo di ridurre questi effetti senza peggiorare i sintomi parkinsoniani . Tre studi clinici crossover randomizzati controllati con placebo in un gruppo di 53 pazienti con PD hanno mostrato una riduzione (fino al 60%) della gravità delle palpebre dopo sfida con somministrazione acuta di levodopa, senza influire sugli effetti benefici della levodopa sulla funzione motoria.

6.2. Clozapina

È un antipsicotico atipico che è stato valutato per il trattamento della psicosi indotta da farmaci nella PD. Può anche essere efficace nel ridurre discinesie, e alcuni studi si sono concentrati sul suo effetto antidyskinetic .

6.3. Levodopa intraduodenale

Fornisce la consegna diretta di levodopa al duodeno e al digiuno. Il metodo prevede l’inserimento di un tubo di accesso permanente nella parete addominale mediante gastrostomia endoscopica percutanea. Diversi studi clinici sono stati condotti utilizzando questo approccio, dimostrando significative riduzioni del tempo ” off ” e discinesia dopo 6 mesi. Può essere un’opzione per i pazienti con fluttuazioni marcate e discinesia nei quali la stimolazione cerebrale profonda (DBS) è controindicata o non è possibile a causa dell’età avanzata, o può fornire un’alternativa alla DBS.

6.4. Trattamento chirurgico

I pazienti con PD che possono trarre beneficio dalla chirurgia includono quelli che hanno discinesie sostanziali che non rispondono agli aggiustamenti del farmaco, sono sensibili alla levodopa, non hanno demenza e non hanno compromissione neuropsichiatrica . DBS è la chirurgia più frequentemente eseguita per PD in Nord America . Nei pazienti con PD avanzato, la DBS del globus pallidus interna (GPi) o del nucleo subtalamico (STN) ha dimostrato di ridurre la gravità della discinesia fino all ‘89% e di ridurre la durata della discinesia dell’ 86% . Fornisce un miglioramento significativo delle caratteristiche motorie parkinsoniane e consente una riduzione delle discinesie, in parte attraverso la successiva riduzione della levodopa .