Che cos’è la disfunzione mitocondriale?

Ogni studente di biologia della scuola media viene detto le stesse bugie.

Beh, forse è più giusto dire lo stesso, “incredibili semplificazioni della verità”.

In biologia 101, mi è stato detto che il nucleo è il “cervello della cellula”, la membrana è il “muro della cellula” ei mitocondri sono la “centrale elettrica della cellula”.

La centrale elettrica della cella

* rabbrividire!*

Parliamo delle molte funzioni dei mitocondri nel corpo, della disfunzione mitocondriale e di come i saggi biologici in vitro contribuiscano a garantire la sicurezza dei farmaci.

Cosa fanno i mitocondri nel corpo?

I mitocondri producono oltre il 90% dell’energia del corpo sotto forma di adenosina trifosfato (ATP). ATP rilascia energia quando è ripartito. Questa energia è vitale per sostenere la vita e sostenere la funzione sana dell’organo. I principali consumatori di energia del corpo sono il cervello, i muscoli, il fegato, i reni, il tratto gastrointestinale, il cuore e i polmoni. Per quanto questo ruolo sia importante, i mitocondri sono anche attori chiave in molti altri processi corporei (vedi lo schema sotto).

Ci vogliono circa 3000 geni per fare un mitocondrio (solo circa il 3% dei geni necessari per fare un mitocondrio sono assegnati alla produzione di ATP, a proposito). Più del 95% di questi geni sono coinvolti nei processi sopra descritti, tra cui la maggior parte delle principali vie metaboliche cellulari, la produzione degli enzimi limitanti per la biosintesi della pirimidina (diidroorotato deidrogenasi) e la sintesi dell’eme (d-amino levulinic acid synthetase) necessari per il metabolismo dell’emoglobina e dei neurotrasmettitori.

Come potete immaginare dalla pletora di funzioni mitocondriali di cui sopra, la disfunzione mitocondriale (vedi sotto) può portare a problemi di salute significativi che interessano molti dei sistemi del corpo. Nella sua forma più grave, può persino causare insufficienza d’organo e morte.

Che cos’è la disfunzione mitocondriale?

In parole povere la disfunzione mitocondriale o la disfunzione mitocondriale è il fallimento dei mitocondri per funzionare normalmente. Quando i mitocondri non riescono a soddisfare i requisiti energetici del corpo, sorgono sintomi di questa insufficienza. Questi includono: convulsioni, ictus, ritardi significativi dello sviluppo, problemi cardiaci e renali, problemi di parola, vista, digestione, camminata e molti altri sintomi. Questo può essere difficile da diagnosticare in quanto molti di questi sintomi si sovrappongono ad altre malattie. Pertanto, la malattia mitocondriale viene solitamente sospettata solo quando sono interessati tre o più sistemi di organi.

Mentre la disfunzione mitocondriale è principalmente nota per il suo ruolo nella malattia mitocondriale, è stata identificata come un fattore significativo in molte condizioni e disturbi tra cui disturbi neurodegenerativi (come la SLA, il Parkinson e l’Alzheimer), cardiomiopatie, sindrome metabolica, cancro e obesità.

Che cosa causa la disfunzione mitocondriale?

A livello fisiologico, la disfunzione mitocondriale è causata dall’esposizione a determinati fattori ambientali (come alcuni farmaci farmaceutici, prodotti chimici professionali e fumo di sigaretta) o anomalie genetiche (sia del DNA mitocondriale che nucleare).

I fattori ambientali includono: alcuni farmaci farmaceutici, inquinamento atmosferico e particolato, alcuni prodotti chimici professionali e altri mutageni.

A livello cellulare, la disfunzione mitocondriale è causata da:

(1) una riduzione elettrici e chimici transmembrana del potenziale di membrana mitocondriale interna

(2) il corretto funzionamento della catena di trasporto degli elettroni

o

(3) l’alterato trasporto dei critici metaboliti nei mitocondri

L’influenza: il ciclo cellulare, il metabolismo, la vitalità cellulare, la regolazione genica e altri aspetti fondamentali per la crescita cellulare e la sopravvivenza.

Un malinteso comune è che dal momento che ereditiamo il nostro DNA mitocondriale dalla malattia genetica mitocondriale di nostra madre è ereditato da solo di nostra madre. Tuttavia, la mutazione genetica comprende sia mutazioni mitocondriali che nucleari del DNA. Le malattie mitocondriali possono colpire qualsiasi sistema di organi, apparire a qualsiasi età e, a seconda di dove nel nostro DNA si trova il gene mutato, essere ereditate da un autosoma, il cromosoma X o materno. Finora, non esiste una cura e trattamenti mirano solo a trattare i sintomi.

Disfunzione mitocondriale e farmaci

Per chiarire, per farmaci si intendono quelli prescritti dal medico, non il tipo illecito.

Perché i nostri mitocondri in particolare possono essere sensibili ai farmaci è una domanda interessante. A volte indicato come il “canarini in una miniera di carbone”, mitocondri sembrano essere particolarmente sensibili ad alcuni farmaci in particolare. Questi includono antimicrobici. L’ascendenza dei mitocondri può svolgere un ruolo in questo. I mitocondri hanno un’ascendenza batterica, il che significa che sono apparsi per la prima volta nei batteri ben prima che esistessero gli esseri umani. Questo potrebbe spiegare perché i mitocondri sono sensibili agli antimicrobici: è nei loro geni (letteralmente). Ad esempio alcuni antimicrobici funzionano bloccando i ribosomi microbici. È stato postulato che la tossicità della droga può essere in molti casi essere causata da danni ai mitocondri della nostra cellula che si traduce in una pletora di sintomi e disturbi.

Sviluppare farmaci più sicuri: Saggi mitocondriali

L’uso di saggi in vitro specifici e sensibili nello sviluppo precoce dei farmaci aiuta i ricercatori a rilevare composti che influenzano negativamente la funzione mitocondriale. Ciò consente ai ricercatori di identificare la tossicità mitocondriale indotta da farmaci all’inizio del processo di sviluppo e garantisce che i farmaci che raggiungono la fase degli studi clinici siano sicuri. Tali saggi misurano la citotossicità e il metabolismo cellulare per aiutare con lo screening dei farmaci. Come esempio è biosensori. I biosensori geneticamente codificati possono essere incorporati in varie linee cellulari tra cui cellule tumorali immortalate, tumori, cellule staminali pluripotenti inducibili (IPSC) e cellule derivate da iPSC. TempoMito™ è un esempio di un biosensore geneticamente codificato. Misura le fluttuazioni del calcio nei mitocondri per rilevare la disfunzione mitocondriale. La disfunzione mitocondriale può anche essere misurata indirettamente misurando le produzioni cellulari di ATP usando TempoATP™.