Dislipidemia: terapie attuali e linee guida per il trattamento
La malattia cardiovascolare colpisce più di un terzo degli adulti americani ed è la principale causa di mortalità negli Stati Uniti e in tutto il mondo.1 Solo il 4,5% di quelli di età superiore ai 20 anni soddisfa i livelli ideali delle sette metriche di salute cardiovascolare, compresi i livelli di colesterolo.1 Dei fattori di rischio modificabili, tra cui fumo, ipertensione, diabete e obesità, la dislipidemia ha dimostrato di essere la più fortemente associata all’infarto miocardico (MI).1,2 Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che il rischio cardiovascolare aumenta significativamente all’aumentare del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDLC).Si ritiene che le terapie per abbassare il colesterolo 3,4 siano principalmente responsabili della riduzione dei decessi dovuti a malattia coronarica negli Stati Uniti negli ultimi decenni, e vi è una chiara associazione tra terapie per abbassare il colesterolo LDL e migliori risultati globali da malattie cardiovascolari.5-8 La gestione della dislipidemia continua ad essere la pietra angolare della prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari ed è un obiettivo importante dello studio recente e in corso.
In questo articolo, esamineremo le prove per stile di vita e terapie farmacologiche per la dislipidemia e riassumere e confrontare l’attuale sociali importanti linee guida per abbassare il colesterolo terapie per la prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari, con particolare attenzione alle raccomandazioni per l’appropriata selezione dei pazienti per LDL-C-abbassamento terapie per la prevenzione primaria.
Questa recensione si basa su una ricerca letteraria effettuata su PubMed per articoli pubblicati tra il 1980 e il 2016, utilizzando combinazioni dei seguenti termini: colesterolo, iperlipidemia, dislipidemia, malattie cardiovascolari, aterosclerosi, malattia coronarica, trattamento. Anche i riferimenti all’interno delle pubblicazioni ottenute sono stati riesaminati.
Strategie di trattamento
Modifiche dello stile di vita
Le modifiche dello stile di vita hanno dimostrato di abbassare i livelli di colesterolo nel siero, con i benefici più notevoli derivanti dalla dieta e dalla perdita di peso. Le strategie dietetiche per migliorare il colesterolo includono la riduzione dell’assunzione di colesterolo a<200 mg al giorno e la riduzione dell’assunzione totale di grassi a <20% dell’apporto calorico totale. Inoltre, l’inclusione di fibra solubile alimentare, esteri di fitosterolo, isoflavoni di soia e noci hanno tutti dimostrato di ridurre LDL-C, nella maggior parte dei casi di 5-10 mg/dL.8 L’attività fisica non riduce l’LDL-C indipendente dalla perdita di peso, ma ha dimostrato di migliorare la salute cardiovascolare attraverso altri meccanismi ed è una pietra angolare della perdita di peso. Nel complesso, attraverso la perdita di peso, riducendo il colesterolo alimentare e l’assunzione di grassi, LDL-C può essere abbassato di circa il 10-15 %.9
le Statine
le Statine sono la pietra angolare del trattamento per elevati di LDL-C livelli e sono più comunemente prescritti farmacologici agente usato per abbassare il colesterolo LDL (LDL-C. Statina farmaci inibiscono idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, l’enzima di limitazione della velocità nella produzione di colesterolo, con conseguente riduzione intraepatica colesterolo, up-regolazione di epatica recettori LDL, e migliorato epatica captazione di LDL, quindi abbassando i livelli sierici di LDL. Molti studi hanno valutato l’efficacia delle statine nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cardiovascolari (Tabella 1).10-21 Una meta-analisi di studi con statine per la prevenzione primaria in pazienti a basso rischio con linea di base C-LDL livelli di 100-160 mg/dL rilevato che con l’uso di statine, 39 mg/dL riduzione di LDL-C è stata associata con un 38% di riduzione del rischio relativo in nonfatal MI, rivascolarizzazione coronarica, ictus, o morte coronarica, nonché del 10 % relativa riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause.21 Inoltre, le terapie con statine ad alta intensità, definite come quelle associate ad una riduzione ≥50% del C-LDL, hanno dimostrato di essere associate ad ulteriori riduzioni del C-LDL e ad un aumento della riduzione del rischio relativo di infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione coronarica, ictus o morte coronarica di circa il 15 %.21
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I pazienti con diabete mellito sono ad aumentato rischio di malattie cardiovascolari rispetto ai pazienti senza diabete mellito; in particolare, il diabete mellito in assenza di IM precedente fa presagire un rischio simile per la malattia coronarica come IM precedente senza diabete mellito.22-24 Inoltre, i pazienti con diabete mellito presentano una riduzione degli eventi cardiovascolari con la terapia con statine simile a quella nei pazienti con malattia coronarica nota senza diabete.10,12 Per questi motivi, il diabete mellito è considerato equivalente alla malattia coronarica rispetto al rischio cardiovascolare e alle linee guida per la terapia con statine, come discusso di seguito.
Nonostante i benefici ben documentati delle statine, l’aderenza del paziente alla terapia è spesso messa in discussione da effetti avversi. L’effetto avverso più comunemente riportato con le statine è la mialgia; tuttavia, l’incidenza della mialgia attribuita alle statine è spesso sovrastimata sulla base di dati osservazionali precedenti e gli studi controllati con placebo hanno mostrato tassi quasi identici di mialgia nei gruppi statinici e placebo.25-28 Effetti più gravi, come la rabdomiolisi, si verificano molto meno comunemente, con un’incidenza di circa lo 0,04 %.29 Transaminite reversibile si verifica in circa 0.4% dei pazienti.29 È importante sottolineare che c’è anche un piccolo aumento dose-dipendente del rischio di diabete di nuova insorgenza associato alle statine.30 Il rischio sembra essere di circa il 9% e aumenta con dosi più elevate.31
Terapie non statiniche
Oltre alle statine, esistono diverse altre terapie farmacologiche che sono state studiate per la gestione della dislipidemia. La colestiramina, un sequestrante degli acidi biliari, è stato il primo farmaco studiato che ha dimostrato la capacità di ridurre significativamente i livelli di LDL-C, con una riduzione di circa il 12% di LDL-C e una riduzione del rischio relativo del 19% nell’infarto miocardico o nella morte cardiovascolare rispetto al placebo.32 A causa degli effetti avversi della stitichezza e disturbi gastrointestinali, la colestiramina è riservata a quelli con intolleranza alle statine o con risposta inadeguata alla terapia delle macchie. Il potenziale beneficio additivo della riduzione del C-LDL e degli eventi cardiovascolari con l’uso concomitante di statine e colestiramina non è stato valutato prospetticamente.
La niacina (acido nicotinico) riduce i livelli di LDL-C inibendo la produzione epatica di colesterolo lipoproteico a bassissima densità (VLDL-C) e aumenta i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) riducendo la clearance e il trasferimento dei lipidi a VLDL-C. Prima dell’uso delle statine, la niacina è stata valutata rispetto al placebo ed è risultata efficace nel ridurre il colesterolo totale e ridurre l’incidenza di infarto miocardico non fatale e possibilmente la mortalità.Nonostante ciò, gli studi clinici che valutavano l’aggiunta di niacina alla terapia con statine in pazienti con malattie cardiovascolari non hanno riscontrato alcun beneficio clinico aggiuntivo, ma un aumento degli eventi avversi.34,35
Ezetimibe riduce l’assorbimento del colesterolo alimentare e biliare inibendo la proteina Niemann-Pick C1-Like 1 intestinale ed epatica, abbassando così i livelli di colesterolo totale e LDL – C. I primi studi che confrontavano ezetimibe con placebo in assenza di statine hanno rilevato che ezetimibe riduce il C-LDL di circa il 15-20%.36,37 Un recente ampio studio clinico che ha valutato l’aggiunta di ezetimibe alle statine in pazienti con precedente sindrome coronarica acuta ha rilevato una riduzione di circa il 24% dei livelli di LDL-C e una riduzione del 6,4% del rischio relativo di morte cardiovascolare, eventi coronarici importanti o ictus non fatale a 7 anni.38
Inibitori PCSK9
Proproteina convertasi subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9) è stato al centro di recenti ricerche sulla riduzione di LDL-C. PCSK9 agisce degradando i recettori LDL, riducendo così l’assorbimento epatico di LDL.39 L’inibizione di PCSK9 conduce alla ripartizione diminuita del ricevitore di LDL, all’assorbimento epatico aumentato di LDL ed ai livelli più bassi di LDL del siero.40 Studi hanno dimostrato che le mutazioni di perdita di funzione di PCSK9 sono associate a livelli più bassi di LDL-C e una riduzione del rischio cardiovascolare.39 Inoltre, PCSK9 sembra promuovere l’infiammazione e la disfunzione endoteliale, portando ad aterosclerosi accelerata, suggerendo che l’inibizione di PCSK9 può migliorare i risultati cardiovascolari attraverso meccanismi diversi dalla sola riduzione del C-LDL.41
Sono stati recentemente pubblicati i risultati degli studi condotti su due inibitori di PCSK9. Uno studio controllato con placebo che utilizza alirocumab in pazienti ad alto rischio in terapia con statine ha dimostrato di ridurre significativamente i livelli di C-LDL del 62%, con una riduzione del 48% degli eventi cardiovascolari maggiori.Evolocumab è stato studiato anche contro placebo e ha mostrato risultati simili; vi è stata una riduzione del 61% del C-LDL e del 53% degli eventi cardiovascolari maggiori.44,45 Ulteriori grandi studi clinici multicentrici che valutano sia alirocumab che evolocumab sono in corso.42,46 Entrambi gli inibitori di PCSK9 sono stati associati con un tasso complessivo simile di eventi avversi rispetto al placebo.47 La US Food and Drug Administration ha approvato sia gli inibitori del PCSK9 in aggiunta alla dieta che la terapia con statine massimamente tollerata negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o ipercolesterolemia familiare che richiedono un ulteriore abbassamento del C-LDL.
Nuovi agenti
Oltre agli inibitori PSCK9, ci sono diverse altre nuove terapie per la riduzione delle LDL attualmente in fase di studio. Una terapia farmacologica si rivolge a cholesterylester transfer protein (CETP), che normalmente funziona per facilitare il trasferimento di esteri di colesterolo e trigliceridi da HDL a lipoproteine. È stato dimostrato che l’inibizione della CETP porta ad un aumento delle HDL e a una diminuzione dei livelli di C-LDL e lipoproteine(a).8 I primi studi sugli inibitori del CETP non hanno mostrato alcun beneficio clinico, mentre uno studio sull’inibitore del CETP anacetrapib è attualmente in corso.48
Linee guida principali
Le linee guida per la gestione della dislipidemia sono state pubblicate da diverse società mediche nazionali e internazionali, incluse le linee guida congiunte della European Society of Cardiology (ESC) e della European Atherosclerosis Society (EAS), e dall’American College of Cardiology (ACC) e dall’American Heart Association (AHA) (Figura 1).49 Le linee guida europee dividono i pazienti in quattro categorie in base ai fattori di rischio e utilizzano la stima del rischio coronarico sistemico (SCORE) a 10 anni al fine di stabilire gli obiettivi di LDL-C per l’inizio della terapia farmacologica. Nei pazienti a basso rischio con un PUNTEGGIO <1 %, l’obiettivo LDL-C raccomandato è <100 mg/dL, ma la terapia farmacologica è raccomandata solo se LDL-C rimane >190 mg/dL nonostante gli interventi sullo stile di vita. I pazienti a rischio moderato sono definiti come quelli con un PUNTEGGIO dell ‘ 1-5% e in questi pazienti deve essere presa in considerazione una terapia farmacologica se il C-LDL è >100 mg/dL nonostante la modifica dello stile di vita. I pazienti ad alto rischio sono quelli con un PUNTEGGIO del 5-10% o quelli con alcuni fattori di rischio significativi, come l’ipercolesterolemia familiare o l’ipertensione grave. In questi pazienti, le linee guida raccomandano che la terapia farmacologica sia aggiunta alle modifiche dello stile di vita per tutti i pazienti con LDL-C >100 mg/dL e la considerazione della terapia farmacologica nei pazienti con LDL-C < 100 mg/dL. I pazienti ad alto rischio sono definiti come quelli con malattia cardiovascolare documentata, diabete mellito di tipo 2, diabete mellito di tipo 1 con danno d’organo terminale, malattia renale cronica da moderata a grave ,o un PUNTEGGIO > 10 %. In questi pazienti, oltre alla modifica dello stile di vita, la terapia farmacologica è raccomandata per tutti i pazienti con C-LDL > 70 mg / dL e deve essere considerata anche per quelli con C-LDL al di sotto di questo livello.
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Le linee guida ACC/ AHA sono state aggiornate l’ultima volta nel 2013, con diverse differenze notevoli rispetto alla loro precedente iterazione e alle linee guida ESC / EAS del 2011.50 Queste linee guida si concentrano su un approccio a dose fissa per il trattamento di abbassamento del colesterolo, in cui la terapia con statine non è più titolata per raggiungere gli obiettivi di LDL. Questo aggiornamento ha anche introdotto una nuova equazione di coorte aggregata, che incorpora età, sesso, fumo, pressione sanguigna, colesterolo totale, funzionalità renale e presenza o assenza di diabete, ipertrofia ventricolare sinistra e infarto miocardico precedente o ictus, nel calcolo di un rischio stimato di sviluppare malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) a 10 anni. Le linee guida raccomandano dose fissa, ad alta intensità di terapia con statine che si traduce in un >50 % di riduzione di LDL-C per tre grandi gruppi di pazienti: 1) documentata ASCVD di età compresa tra 21 e 75 anni; 2) di LDL-C >190 mg/dL e di età ≥21 anni; 3) di LDL-C 70-189 mg/dL, età 40-75 anni, diabete mellito, e 10 anni ASCVD rischio ≥7.5 %. La terapia con statine di intensità moderata con una riduzione del 30-50% di LDL – C è raccomandata per i seguenti gruppi di pazienti: 1) ASCVD documentata ed età >75 anni; 2) LDL – C 70-189 mg / dL, età 40-75 anni, diabete mellito e rischio ASCVD a 10 anni < 7,5 %; e 3) LDL-C 70-189 mg/dL, età 40-75 anni e rischio ASCVD a 10 anni ≥7,5 %. Analogamente alle linee guida ESC/EAS, l’ACC/AHA raccomanda strategie di modifica dello stile di vita per tutti i pazienti e l’uso selettivo di terapie farmacologiche non statiniche in aggiunta alla terapia con statine.
Le linee guida ACC / AHA aggiornate per il 2013 contenevano due importanti modifiche rispetto alle iterazioni precedenti. Il primo è l’abbandono della strategia precedentemente raccomandata per titolare il dosaggio delle statine per raggiungere gli obiettivi di LDL-C. La terapia con dislipidemia, basata sui profili di rischio dei pazienti, con statine fisse, ad alta o moderata intensità è più coerente con la maggior parte degli studi clinici, che hanno testato l’efficacia della terapia con statine utilizzando dosi fisse. Un potenziale vantaggio principale di questa strategia è l’evitare sottodosaggio di statine e sottotrattamento di LDL-C, che può essere più probabile che si verifichi quando i medici sono incoraggiati a ridurre il dosaggio di statine se e quando viene raggiunto un obiettivo di LDL-C.51 Le linee guida ACC/AHA raccomandano ora anche un monitoraggio di routine delle LDL-C meno frequente, tuttavia, il che può creare maggiori difficoltà nell’identificare il successo dell’aderenza e lascia un maggior grado di incertezza su se e quando aggiungere terapie non statiniche per migliorare la riduzione delle LDL-C.52 Il secondo cambiamento notevole è l’introduzione della nuova equazione di coorte aggregata per la stima del rischio ASCVD a 10 anni. Questo stimatore del rischio fornisce una soglia più bassa per iniziare la terapia per la prevenzione primaria rispetto alle linee guida precedenti. Il 7.5 % a 10 anni la soglia per la terapia, che porta una raccomandazione per una dose fissa di moderata intensità statina in pazienti di età compresa tra 40-75 anni con LDL-C di 70-189 mg/dL, corrisponde a un Europeo PUNTEGGIO del 2,5 %, in cui la terapia farmacologica può essere considerato a LDL-C >100 mg/dL, ma non è strettamente consigliabile.53
Questo cambiamento di paradigma nell’approccio alla prevenzione primaria e la raccomandazione di trattare un numero significativamente maggiore di pazienti ha raccolto una notevole quantità di pubblicità e critiche. Alcuni studi recenti hanno suggerito che questa strategia è un metodo economico per migliorare la salute della popolazione.53-56 Uno studio ha valutato la European Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-popolazione di Norfolk al fine di valutare l’impatto delle linee guida ACC/AHA sulla salute della popolazione.53 Gli autori hanno scoperto che le nuove linee guida ACC/AHA comporterebbero fino al 65% in più di individui trattati con statine per la prevenzione primaria e sovrastimerebbero leggermente l’incidenza di ASCVD in 10 anni (Figura 2). Gli autori non hanno trovato alcun beneficio significativo dell’equazione di coorte ACC/AHA rispetto al PUNTEGGIO nella popolazione EPICNorfolk.
Nel complesso, le linee guida ACC/AHA raccomandano di trattare un numero maggiore di individui per la prevenzione primaria e raccomandano di trattare tutti i pazienti con dosi di statine più elevate, mentre le linee guida ESC / EAS adottano un approccio meno conservativo alla prevenzione primaria e raccomandano generalmente dosi di statine più basse, titolate a livelli di LDL-C. Il calcolatore del rischio ACC/AHA non è stato valutato prospetticamente e sembra sovrastimare il rischio cardiovascolare, in particolare in alcune popolazioni etniche.
Il nostro approccio alla selezione dei pazienti
Date le principali differenze tra le linee guida AHA/ACC e ESC / EAS, i medici oggi si trovano ad affrontare sfide riguardanti la scelta di individui appropriati da trattare con statine per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari. L’adozione delle linee guida AHA / ACC comporterà un aumento significativo del numero di individui trattati e ridurrà significativamente i livelli medi di LDL-C. Tuttavia, il costo a lungo termine di questo approccio non è attualmente noto. Dato l’onere delle malattie cardiovascolari e l’enorme successo nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare negli ultimi decenni con le terapie che abbassano le LDL, preferiamo considerare una valutazione basata sul rischio dei pazienti inclusa la base fondamentale delle linee guida AHA/ACC 2013 e una discussione personalizzata basata sul paziente per quanto riguarda la terapia. Consideriamo queste linee guida come un quadro per quando prendere in considerazione la terapia, identificare i pazienti in cui l’inizio precedente della terapia con statine può essere utile e identificare coloro che possono beneficiare di dosi più elevate di statine, come i diabetici ad alto rischio. Nei pazienti senza diabete mellito noto o ASCVD che hanno punteggi di rischio borderline di 10 anni che giustificherebbero la terapia, tuttavia, favoriamo un’ampia discussione su rischi e benefici al fine di prendere una decisione congiunta sulla terapia a lungo termine, tenendo conto delle preferenze e dei valori dei pazienti al fine di garantire la conformità e il potenziale beneficio dalla terapia ipolipemizzante.
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Conclusione
la malattia Cardiovascolare continua ad essere la principale causa di morbilità e mortalità negli Stati Uniti e in tutto il mondo, con il trattamento della dislipidemia il più efficace modificabile destinazione per il miglioramento cardiovascolare risultati. Le statine sono la pietra angolare di LDLC-abbassamento della terapia, mentre PCSK-9-inibitori sono ora disponibili per l’aggiunta ad un massimo tollerato terapia con statine nel trattamento di adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o clinici di malattia cardiovascolare aterosclerotica, che richiedono ulteriore abbassamento di LDL-C. L’aggiornamento più recente per le linee guida ACC/AHA raccomanda di trattare un numero maggiore di pazienti per la prevenzione primaria e puntando al raggiungimento di percentuali-base LDL riduzione piuttosto che a specifici livelli di LDL. L’accuratezza del nuovo calcolatore di rischio ACC/AHA e i costi a lungo termine di questo approccio non sono attualmente noti. Andando avanti, sarà utile convalidare prospetticamente l’accuratezza dell’equazione di coorte in comune nella previsione del rischio cardiovascolare e testare i risultati tra varie popolazioni etniche e geografiche. Per ora, queste nuove linee guida fungono da quadro all’interno del quale i pazienti possono essere valutati, mentre le decisioni di trattamento individuali dovrebbero sempre comportare un approccio individualizzato centrato sul paziente, con considerazione dei rischi individuali, dei benefici e dei valori nella scelta della strategia di trattamento più appropriata.