Epilessie focali auto-limitate nell’infanzia

Le epilessie focali benigne dell’infanzia o le epilessie focali auto-limitate rappresentano circa un quinto di tutte le epilessie nei bambini e negli adolescenti.1 Queste sindromi sono caratterizzate da età di insorgenza, semiologia specifica, predisposizione genetica, morfologia EEG caratteristica, risposta ai farmaci antiepilettici e prognosi (Tabella). Su EEG, queste convulsioni si manifestano come disturbi epilettiformi focali senza evidenza di anomalie strutturali corticali. Ciò è in contrasto con le epilessie focali ad esordio adulto, in cui le probabilità di trovare lesioni MRI sono più alte e le convulsioni sono più spesso refrattarie al trattamento medico.2

Questo articolo esamina l’epilessia infantile benigna con picchi centrotemporali (BECTS); epilessia occipitale benigna (BOE), suddivisa in epilessia occipitale infantile benigna ad esordio precoce (tipo Panayiotopoulos) e epilessia occipitale infantile ad esordio tardivo (tipo Gastaut), sindrome di Landau-Kleffner (LKS) ed encefalopatia epilettica con picchi e onde continui nel sonno (CSWS). L’attenzione è rivolta ai recenti progressi che forniscono una maggiore comprensione dell’eziologia, dei risultati clinici ed EEG e della gestione dei pazienti per queste epilessie.

Epilessia benigna con punte centrotemporali

Precedentemente nota come epilessia rolandica, che si riferiva a un focus putativo sul solco centrale di Rolando nella corteccia cerebrale,1 BECTS è un’epilessia benigna con punte centrotemporali (Caso studio 1). Rappresentando dal 15% al 25% di tutte le epilessie infantili,3 BECTS è l’epilessia infantile idiopatica più comune che si verifica nei bambini di intelletto normale con un’età di insorgenza compresa tra 3 e 13 anni, picco di incidenza di insorgenza a 7-8 anni e risoluzione entro i 16 anni di età. Una predominanza è stata osservata nei ragazzi.4

Eziologia

La genetica di BECTS non è ancora chiaramente compresa. Le onde taglienti centrotemporali del segno distintivo si trovano spesso nei bambini con BECT, ma non sono esclusive di BECT e si verificano in sindromi epilettiche più complesse (ad esempio, LKS, encefalopatia epilettica con CSWS, epilessia parziale atipica benigna e disturbi dello spettro autistico). La genetica clinica di BECTS è spesso confusa con la genetica del tratto del picco centrotemporale. Anche se centrotemporal picchi sono necessari per la diagnosi di BECTS, la genetica di centrotemporal picchi non è la stessa che per BECTS

Alcuni ricercatori hanno suggerito un modello di ereditarietà autosomica dominante con l’età-specifici eredità, ma la maggior parte dei bambini con queste caratteristiche EEG mai esperienza clinica sequestri, suggerendo che lo sviluppo di BECTS dipende da altri fattori genetici e ambientali.5 I ricercatori non hanno scoperto esattamente come il gene produce BECT. Anche se più geni sono stati implicati in alcune famiglie tra cui BDNF, ELP4, e GRIN2A, la maggior parte dei bambini con BECTS non mostrano un collegamento a un gene identificato.5 Alcuni studi hanno trovato prove positive di legame sulla banda 14 del braccio lungo del cromosoma 15 (15q14) e il gene che codifica per la subunità AChRa-7 o un altro gene strettamente collegato può essere responsabile di alcuni, ma non tutti, casi di BECT. L’evidenza generale suggerisce che BECTS sia geneticamente eterogeneo.6

Caratteristiche cliniche ed EEG

Il primo attacco è tipicamente un attacco tonico-clonico generalizzato durante il sonno. In BECTS, il fuoco di sequestro proviene dalla parte inferiore della regione perirolandica nella banca superiore di sylvian.1 La coscienza è spesso inalterata inizialmente. Circa il 15% dei bambini con BECT ha convulsioni sia nel sonno che nella veglia, mentre dal 20% al 30% dei bambini con BECT ha convulsioni solo durante la veglia.4

Una semiologia convulsiva appropriata è fondamentale per una diagnosi corretta. Le caratteristiche classiche coinvolgono la faccia inferiore unilateralmente con parestesie della lingua, labbra, gengive e guancia; attività clonica o tonica del viso, labbra e lingua; disartria; e sbavando.1 I bambini molto piccoli con BECTS possono anche presentare con emiconvulsioni invece del tipico attacco facciale.6 Progressione a emiconvulsioni si verifica in circa il 50% dei bambini con BECTS; questi possono essere seguiti da emiparesi di Todd postictale.1 L’emiparesi di Todd è una paralisi postictale, il più delle volte di un braccio, riferita per accadere in 7% – 16% dei bambini con BECTS che suggerisce l’inizio focale in pazienti che presentano con un attacco apparentemente generalizzato.7

Nella maggior parte dei bambini con BECTS, le convulsioni durano da pochi secondi a diversi minuti; alcuni bambini presentano caratteristiche atipiche tra cui stato epilettico, ritardo dello sviluppo, convulsioni diurne, urla come componente convulsiva e emiparesi posttica di Todd.8 Sebbene la maggior parte di questi bambini alla fine abbia la remissione della loro epilessia, molti sono lasciati con vari gradi di disabilità cognitive.9

In pazienti tipici con BECTS, l’EEG interictale mostra complessi ad alta ampiezza, acuti e ad onde lente, dipolo orizzontale caratteristico con massima negatività nelle regioni centrotemporali e positività nelle regioni frontali seguite da onde lente. Questi si verificano bilateralmente e spesso in modo asincrono. Gli scarichi si raggruppano frequentemente e sono migliorati nella sonnolenza e nel sonno non rapido del movimento degli occhi (NREM).10 Caratteristiche uniche come ictal spike-and-wave scariche possono mostrare inversione dipolo, con elettropositività nella regione centrotemporale e negatività nella zona frontale.

Trattamento e prognosi

Le decisioni riguardanti l’inizio del trattamento in BECTS dipendono dal fatto che i bambini possano subire il decorso naturale della malattia rispetto all’efficacia e ai rischi del trattamento. Sfortunatamente, i dati disponibili sul corso naturale dei BECT sono scarsi. I bambini con BECTS non possono richiedere farmaci antiepilettici (AEDS); se le convulsioni sono frequenti o ci sono sequestri tonico-clonici secondariamente generalizzati, convulsioni diurne o condizioni di comorbidità, può essere richiesto un AEDS.

I farmaci comuni utilizzati includono carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam, gabapentin, topiramato e lamotrigina (vedere Scelta di farmaci antiepilettici in questo numero). Le prove a sostegno della convalida dell’uso di specifici farmaci antiepilettici per BECTS sono limitate nonostante le diffuse variazioni nella pratica.11

Tradizionalmente BECTS è stato considerato un disturbo benigno senza conseguenze a lungo termine. Studi di follow-up a lungo termine hanno confermato che oltre il 90% dei pazienti raggiunge la remissione entro i 12 anni di età. Questa prognosi è stata considerata favorevole anche per i pazienti le cui crisi epilettiche sono difficili da controllare perché le crisi epilettiche sono quasi sempre spontanee nell’adolescenza.11

Studi recenti hanno ora scoperto che i pazienti con BECT possono avere una varietà di disturbi cognitivi tra cui disturbi del linguaggio, disfunzione della memoria e difficoltà di elaborazione uditiva. Queste menomazioni cognitive non sono legate a fattori legati alle crisi, come la frequenza delle crisi, il tempo trascorso dall’ultimo sequestro o la lateralità della messa a fuoco elettrica.12 Alcuni studi hanno dimostrato che il QI su vasta scala di questi pazienti rientra nell’intervallo normale, ma sono stati notati punteggi più bassi su compiti legati al linguaggio, alcune funzioni esecutive, attenzione, memoria, compiti di apprendimento uditivo e verbale e una varietà di difficoltà comportamentali ed emotive.13 Quindi il termine benigno viene sempre più sfidato, e la Lega Internazionale contro l’epilessia (ILAE) suggerisce il termine auto-limitato e farmacoresponsivo.14

Sindrome di Landau-Kleffner

La sindrome di Landau-Kleffner è un fenotipo BECTS atipico con afasia epilettica acquisita che si sviluppa tipicamente in bambini sani che perdono acutamente o progressivamente il linguaggio ricettivo ed espressivo con la comparsa di cambiamenti EEG parossistici. Questa sindrome è spesso associata ad altri 2 sintomi: problemi comportamentali e crisi epilettiche. L’ILAE definisce questa sindrome come un disturbo infantile in cui sono associate un’afasia acquisita, picchi multifocali e scariche di spike-and-wave. L’età di insorgenza varia da 3 a 10 anni nei bambini con sviluppo cognitivo e linguistico precedentemente normale. Il rapporto maschio-femmina è 2:1,15

Eziologia

L’eziologia di LKS è in gran parte sconosciuta. Sono state proposte molte ipotesi tra cui predisposizione genetica, meccanismi autoimmuni, arterite cerebrale, toxoplasmosi, neurocysticercosis, tumori cerebrali di basso grado e malattie demielinizzanti.16 In studi recenti, una mutazione de novo missense in GRIN2A è stata identificata in un paziente con LKS e si è concluso che il mutante ha diminuito l’attivazione del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) suggerendo che l’ipofunzione NMDAR può contribuire alla patogenesi di LKS.16

Caratteristiche cliniche ed EEG

I bambini con LKS presentano inizialmente agnosia uditivo-verbale sotto forma di perdita del linguaggio ricettivo, in una fase che fa lamentare ai genitori la sordità. Questo è seguito da una perdita di linguaggio espressivo e disturbi comportamentali.4

I risultati EEG in LKS sono caratterizzati da picchi lenti diffusi continui e onde a 1,5-2,5 Hz che si verificano in tutte le fasi di sonno lento. Questo modello è chiamato stato elettrico epilettico nel sonno (ESES) e sembra avere una lateralizzazione nell’attività epilettiforme che si correla con la compromissione del linguaggio.15 Le scariche epilettiformi interictali sono localizzate principalmente nei lobi temporo-parietali-occipitali.4

Trattamento e prognosi

Farmaci antiepilettici come valproato, etosuccimide, clonazepam o clobazam possono controllare le convulsioni (vedere Scelta di farmaci antiepilettici in questo numero). Carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato e lamotrigina sono evitati a causa della nota esacerbazione di scariche epilettiformi.4

I corticosteroidi sono stati associati ad un miglioramento dell ‘ evoluzione della malattia.L’immunoglobulina endovenosa (IVIG) utilizzata in monoterapia ha dimostrato risultati promettenti in alcuni studi.17 Quando le convulsioni di un paziente sono refrattarie al trattamento medico, la chirurgia della transezione subpiale può essere efficace.11

La maggior parte dei pazienti con LKS diventa priva di convulsioni con farmaci antiepilettici e le anomalie EEG e gli episodi di convulsioni diminuiscono quando la maggior parte dei pazienti raggiunge l’età di 15 anni.18 La prognosi per la compromissione del linguaggio può avere effetti duraturi e vanno da afasia persistente grave a recupero completo nella vita adulta. Iniziare la logopedia, il linguaggio dei segni e l’educazione speciale il prima possibile è vantaggioso per i bambini con LKS.11

Picchi e onde continui durante il sonno

L’encefalopatia epilettica con CSWS è un’encefalopatia epilettica che colpisce bambini e adolescenti ed è più predominante nei ragazzi rispetto alle ragazze.19 L ‘ età di insorgenza ha una distribuzione bimodale da 2 a 4 anni. Le convulsioni che si verificano intorno ai 2 anni di età possono essere attribuite a lesioni cerebrali strutturali sottostanti, mentre le convulsioni che si verificano intorno ai 4 anni hanno un’eziologia sconosciuta. Si pensa che l’attività di sequestro prodromico sia più facile da controllare con effetti minimi sullo sviluppo del cervello. Lo stadio acuto si verifica intorno all’età di 5-6 anni quando si osservano anomalie EEG e si verifica una regressione dello sviluppo. La libertà di sequestro si verifica a circa 6-9 anni di età.4 L’encefalopatia epilettica con CSWS è caratterizzata da ESE.19

Eziologia

Le eziologie dei CSWS vanno da eziologia sconosciuta a studi che dimostrano anomalie cerebrali strutturali a lesioni talamiche di lunga data.20 Registrazioni EEG dimostrano che il talamo insieme alle regioni mesiale temporale e parietale può precipitare lo sviluppo di scariche spike-and-wave.21 Mutazioni genetiche come GRIN2A varianti patogene possono anche svolgere un ruolo e rappresentano il 17,6% dei CSWS.22

Caratteristiche cliniche ed EEG

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Figura 2. EEG in continuo picco-e-onde epilessia durante il sonno. Si noti la continua attività focale di spike-and-wave nel sonno ad onde lente, distribuita sulle regioni temporali centrali di sinistra.

La presentazione clinica dei CSWS consiste in una regressione globale che comprende deficit comportamentali, cognitivi, linguistici, sociali e motori.11 Ci sono 4 fasi: dormiente, prodromico, acuto e residuo. Le convulsioni iniziano ad apparire intorno ai 2 anni di età nella fase prodromica e vanno dal semplice motore focale, focale complessa, assenza o mioclonica, di solito si verificano durante la notte. I risultati dell’EEG non sono distinti e possono rappresentare picchi e onde infrequenti. Man mano che la malattia progredisce nella fase acuta, le convulsioni si verificano più frequentemente e ancora prevalentemente di notte. Le caratteristiche di queste crisi in fase acuta vanno da convulsioni emiconvulsive, generalizzate tonico-cloniche (GTC), convulsioni di assenza, attacchi di caduta e stato epilettico convulsivo o non convulsivo. L’EEG mostra un modello ESES (Figura 2) e durante questa fase i pazienti subiscono una regressione globale e grave.11,23

Trattamento e prognosi

L’obiettivo del trattamento per i pazienti con CSWS è quello di controllare le crisi cliniche. Gli AED utili includono benzodiazepine, valproato, etosuccimide, levetiracetam e corticosteroidi.11 Nonostante la scomparsa di convulsioni cliniche e anomalie EEG in pazienti con CSWS, la prognosi dipende dall’eziologia e dalla durata dell’epilessia attiva. Più lunga è la durata delle ESE, peggiore è la probabilità che il risultato sia.

Epilessia occipitale infantile benigna ad esordio precoce: Sindrome di Panayiotopoulos

L’epilessia occipitale infantile ad esordio precoce nota come sindrome di Panayiotopoulos è un’epilessia infantile comune, che rappresenta circa il 6% dei bambini con epilessia (Caso di studio 2). L ‘ età di insorgenza è di 1 anno con un picco di incidenza di insorgenza di età compresa tra 3 e 6 anni, e la maggior parte dei pazienti non ha disturbi dello sviluppo neurologico.10 C’è una triade di sintomi clinici: convulsioni notturne, deviazione tonica dell’occhio e vomito.11 I sintomi autonomici sono prominenti.24 Ragazze e ragazzi sono ugualmente colpiti, e in due terzi dei pazienti, la sindrome di Panayiotopoulos si verifica principalmente nel sonno.11

Eziologia

La sindrome di Panayiotopoulos deriva dall’ipereccitabilità corticale multifocale e da un sistema autonomo instabile.Non è stato identificato alcun gene causale, sebbene circa il 10% delle persone colpite abbia una storia familiare di crisi simili e circa il 17% abbia un’alta prevalenza di crisi febbrili.4 Le cause neuroanatomiche e neurofisiologiche dei sintomi autonomici sono sconosciute. Ipossia perinatale / ischemia, ipoglicemia, errori congeniti del metabolismo e sanguinamento intracranico con conseguente danno cerebrale occipitale sono stati recentemente ipotizzati come possibili cause della sindrome di Panayiotopoulos.25

Caratteristiche cliniche ed EEG

I pazienti con sindrome di Panayiotopoulos presentano comunemente sintomi autonomici tra cui vomito ricorrente; l’insorgenza di convulsioni è durante il sonno. Ulteriori sintomi autonomici includono pallore, incontinenza, ipersalivazione, cianosi, midriasi, tosse, respirazione e anomalie cardiache e raramente sincope.5 Gli eventi convulsivi possono durare da 5 minuti a diverse ore, con un terzo dei pazienti che sviluppano lo stato focale epilettico. Le convulsioni più lunghe sono comuni nel sonno e durante la veglia.4

I risultati dell’EEG interictale mostrano principalmente complessi multifocali, ad alta ampiezza e taglienti a onde lente che appaiono in posizioni variabili che spesso spostano regioni nelle registrazioni successive.7 Picchi occipitali sono per lo più coinvolti.7

Trattamento e prognosi

La sindrome di Panayiotopoulos ha una prognosi eccellente. I bambini con un numero maggiore di crisi tendono a raggiungere la remissione a lungo termine4 senza effetti duraturi della sindrome. La durata della malattia è di circa 3 anni.26 Non è richiesto l’uso di DAE specifici. I bambini con convulsioni prolungate sono stati trattati in modo intermittente con benzodiazepine.4

Epilessia occipitale infantile benigna a insorgenza tardiva

L’epilessia occipitale infantile benigna a insorgenza tardiva (BOE), definita di tipo Gastaut, è un’epilessia benigna che inizia più tardi nell’infanzia con un picco di incidenza a 8 anni di età.4 L’epilessia di tipo Gastaut è una forma relativamente rara di epilessia occipitale con un tasso di occorrenza dal 2% al 7% delle epilessie infantili benigne. Entrambi i sessi sono ugualmente colpiti.1 L’epilessia di tipo Gastaut è caratterizzata da brevi convulsioni con sintomi visivi principalmente elementari seguiti da convulsioni emicloniche durante la veglia.1

Eziologia

Il tipo BOE di Gastaut ha una prevalenza aumentata in pazienti con una storia familiare di epilessie o emicrania.1 La zona epilettogena si trova all’interno dei lobi occipitali.

Caratteristiche cliniche ed EEG

Inizialmente, i bambini presentano allucinazioni visive elementari. Questi sono brevi e descritti come modelli circolari multicolori che appaiono nel campo visivo.11 Il secondo sintomo più comune è la cecità ictale transitoria improvvisa. Il sintomo ictale non visivo più comune è la rotazione della testa che si verifica nel 70% dei casi.1 La coscienza è solitamente intatta durante i sintomi visivi.4 In alcuni pazienti si verificano mal di testa postictali simili all’emicrania.1

L’EEG mostra scariche occipitali spike-wave bilaterali che si attivano con la chiusura degli occhi e diminuiscono all’apertura degli occhi; questo è indicato come fenomeno di fissazione.19 Picchi occipitali casuali durante il sonno sono frequenti in alcuni pazienti.11

Trattamento e prognosi

I bambini con tipo BOE Gastaut spesso soffrono di frequenti convulsioni e pertanto il trattamento medico è obbligatorio. L’uso di carbamazepina ha dimostrato di ridurre drasticamente o interrompere le convulsioni entro giorni dal trattamento appropriato.11 La prognosi è generalmente favorevole. La remissione si verifica nel 50-60% dei bambini entro 2-3 anni dall’esordio.

Sommario

Le sindromi epilettiche focali nell’infanzia sono associate a una prognosi favorevole e la risoluzione legata all’età è tipica. Le caratteristiche di semiologia ed EEG sono caratteristiche per ogni sindrome e le eziologie genetiche sono sospette ma non completamente chiarite. A differenza dell’epilessia focale adulta, che è spesso correlata a una lesione focale nei bambini, non ci sono anomalie cerebrali strutturali focali presenti. Molte di queste condizioni sono state indicate o addirittura denominate sindromi benigne; un recente documento di posizione della task force ILAE14 scoraggia l’uso del termine e suggerisce invece i termini auto-limitati o farmacoresponsivi a seconda dei casi. Il trattamento include AEDS per casi gravi o osservando il corso naturale della malattia nei casi lievi.

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