Ezetimibe 10 mg Compresse

Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti modificanti i lipidi. Codice ATC: C10A X09

Meccanismo d’azione

Ezetimibe è in una nuova classe di composti ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi fitosteroli. Ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da altre classi di composti che riducono il colesterolo (ad esempio statine, sequestranti degli acidi biliari , derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore di steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile dell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli.

Ezetimibe si localizza al bordo del pennello dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, portando ad una diminuzione della consegna del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi distinti forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

Una serie di studi preclinici è stata eseguita per determinare la selettività di ezetimibe per inibire l’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento di-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

gli studi Epidemiologici hanno dimostrato che la mortalità e morbilità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C.

la Somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica e ACS la cronologia degli eventi.

EFFICACIA E SICUREZZA CLINICHE

In studi clinici controllati, ezetimibe, in monoterapia o in associazione con una statina, ha ridotto significativamente il colesterolo totale (total-C), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C), l’apolipoproteina B (Apo B) e i trigilceridi (TG) e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con ipercolesterolemia.

ipercolesterolemia Primaria

In doppio cieco, controllato con placebo, studio di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia, già in terapia con statine in monoterapia e non al National cholesterol Education Program (NCEP), colesterolo LDL (LDL-C obiettivo (2.6 a 4,1 mmol/l , a seconda della caratteristiche di base) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo, in aggiunta alla loro terapia con statine.

Tra i pazienti trattati con statine che non avevano raggiunto l ‘obiettivo di C-LDL al basale (~82%), significativamente più pazienti randomizzati ad ezetimibe hanno raggiunto l’ obiettivo di C-LDL all ‘ endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo, rispettivamente 72% e 19%. Le corrispondenti riduzioni di C-LDL erano significativamente diverse (25% e 4% per ezetimibe rispetto al placebo, rispettivamente). Inoltre, ezetimibe, aggiunto alla terapia con statine in corso, ha ridotto significativamente total-C, Apo B, TG e aumentato HDL-C, rispetto al placebo. Ezetimibe o placebo aggiunti alla terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% rispetto al basale, rispettivamente.

In due studi, in doppio cieco, randomizzati controllati verso placebo, della durata di 12 settimane, condotti su 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria=, ezetimibe 10 mg ha ridotto significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e il TG (8%) e ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, nessun effetto sul tempo di protrombina e, come altri agenti ipolipemizzanti, non ha compromesso la produzione di ormoni steroidei adrenocorticali.

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) per 2 anni. L ‘obiettivo primario dello studio era quello di studiare l’ effetto della terapia di associazione ezetimibe/simvastatina sullo spessore intima-media dell ‘ arteria carotide (IMT) rispetto alla monoterapia con simvastatina. L’impatto di questo marker surrogato sulla morbilità e mortalità cardiovascolare non è ancora dimostrato.

L’endpoint primario, la variazione della IMT media di tutti e sei i segmenti carotidei, non differiva significativamente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento come misurato mediante ultrasuoni in modalità B. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o simvastatina 80 mg da sola, l’ispessimento intimo-mediale è aumentato di 0,0111 mm e 0,0058 mm, rispettivamente, nell’arco di 2 anni dello studio (IMT carotidea media al basale 0,68 mm e 0,69 mm rispettivamente).

Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha ridotto le LDL-C, total-C, Apo B e TG significativamente più di simvastatina 80 mg. L ‘aumento percentuale dell’ HDL-C è stato simile per i due gruppi di trattamento. Le reazioni avverse riportate per ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state coerenti con il profilo di sicurezza noto.

Popolazione Pediatrica (da 6 a 17 anni di età)

In una multicentrico, in doppio cieco, controllato studio, 138 pazienti (59 maschi e 79 femmine) da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con eterozigote familiare o non ipercolesterolemia familiare (HeFH) con previsione di LDL-C di livelli tra 3.74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a uno ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane.

Alla settimana 12, ezetimibe ha ridotto significativamente la C totale (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. 1%), e non-HDL-C (-26% vs. 0%) rispetto al placebo. I risultati per i due gruppi di trattamento sono stati simili per TG e HDL-C (-6% vs. +8% e +2% vs. +1%, rispettivamente).

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio II di Tanner e superiori) e 106 ragazze in postmenarca, di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) con livelli basali di LDL-C compresi tra 4,1 e 10.4 mmol/l sono stati randomizzati a uno ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) solo per 6 settimane, co-somministrato con ezetimibe e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina da sola per il prossimo 27 settimane, e open-label co-somministrato con ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane.

Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha ridotto significativamente total-C (38% vs 26 %), LDL-C (49% vs 34 %), Apo B (39% vs 27%) e non-HDL-C (47% vs 33 %) rispetto a simvastatina (tutte le dosi) da sola. I risultati per i due gruppi di trattamento sono stati simili per TG e HDL-C (-17% vs -12% e +7% vs +6%, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati coerenti con quelli alla settimana 6 e significativamente più pazienti trattati con ezetimibe e 40 mg di simvastatina (62 %) hanno raggiunto l’obiettivo ideale NCEP AAP (< 2,8 mmol/L ) per LDL-C rispetto a quelli trattati con 40 mg di simvastatina (25 %). Alla settimana 53, alla fine dell’estensione in aperto, gli effetti sui parametri lipidici sono stati mantenuti.

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età < 10 anni. L’efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata studiata.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

La migliore riduzione degli esiti: Lo studio internazionale di efficacia di Vytorin (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a controllo attivo su 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto miocardico acuto o angina instabile ). I pazienti avevano un C-LDL ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) al momento della presentazione con ACS se non stavano assumendo una terapia ipolipemizzante, o ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol / L) se stavano ricevendo una terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un 1:rapporto 1 a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) e seguita per una mediana di 6,0 anni.

I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% era di sesso maschile, l ‘ 84% era caucasico e il 27% diabetico. Il valore medio di C-LDL al momento dell’evento di qualificazione dello studio era di 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per quelli in terapia ipolipemizzante (n=6390) e di 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per quelli non in precedente terapia ipolipemizzante (n=11594). Prima dell’ospedalizzazione per l’evento ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, il C-LDL medio per i pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e di 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo simvastatina in monoterapia. I valori lipidici sono stati generalmente ottenuti per i pazienti che sono rimasti in terapia in studio.

L’endpoint primario era un composto costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici importanti (MCE; definito come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica che si è verificata almeno 30 giorni dopo l’assegnazione del trattamento randomizzato) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe quando aggiunto a simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nella riduzione dell’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto a simvastatina da sola (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 pazienti su 9067 (tasso Kaplan-Meier a 7 anni 32.72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e 2742 su 9077 pazienti (KM a 7 anni, tasso 34,67%) nel gruppo simvastatina da sola. (Vedi Figura 1 e Tabella 1.) Questo beneficio incrementale dovrebbe essere simile con la somministrazione concomitante di altre statine che si sono dimostrate efficaci nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1).

Vi è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia vi è stato un piccolo aumento non significativo dell’ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla sola simvastatina (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe co-somministrato con statine di maggiore potenza in studi di outcome a lungo termine non è stato valutato. L’effetto del trattamento di ezetimibe / simvastatina è stato generalmente coerente con i risultati complessivi in molti sottogruppi, inclusi sesso, età, razza, anamnesi di diabete mellito, livelli lipidici basali, precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione.

Figura 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HOFH)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con diagnosi clinica e / o genotipica di HoFH, che ricevevano atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza aferesi concomitante di LDL. Ezetimibe co-somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), significativamente ridotto LDL-C del 15% rispetto all’aumento della dose di simvastatina o atorvastatina in monoterapia da 40 a 80 mg.

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti stavano ricevendo altri trattamenti (ad es. statine, resine). Ezetimibe ha abbassato significativamente i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, rispettivamente del 21% e del 24% rispetto al basale. Gli effetti della diminuzione del sitosterolo sulla morbilità e sulla mortalità in questa popolazione non sono noti.

Prevenzione dei principali eventi vascolari nella malattia renale cronica (CKD)

Lo studio Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4650 pazienti sono stati assegnati ad una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4620 al placebo, e seguiti per una mediana di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63% era di sesso maschile, il 72% caucasico, il 23% diabetico e, per quelli non dializzati, la velocità di filtrazione glomerulare media stimata (eGFR) era di 26,5 ml/min/1,73 m2. Non c’erano criteri di ingresso lipidici. La C-LDL media al basale era di 108 mg / dL. Dopo un anno, compresi i pazienti che non assumevano più farmaci in studio, il C-LDL è stato ridotto del 26% rispetto al placebo con simvastatina 20 mg da sola e del 38% con ezetimibe10 mg in combinazione con simvastatina 20 mg.

Il confronto primario specificato dal protocollo SHARP era un’analisi intention-to-treat di” eventi vascolari principali ” (MVE; definito come infarto miocardico non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati ai gruppi ezetimibe in combinazione con simvastatina (n=4193) o placebo (n=4191). Le analisi secondarie hanno incluso lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o all’anno 1) a ezetimibe combinato con simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) così come i componenti di questo composito.

L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe combinato con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo contro 639 nel gruppo ezetimibe combinato con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16 % (p=0,001).

Tuttavia, questo progetto di studio non ha consentito un contributo separato dell’ezetimibe monocomponente all’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori nei pazienti con CKD.

I singoli componenti di MVE in tutti i pazienti randomizzati sono presentati nella Tabella 1. Ezetimibe combinato con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di ictus e qualsiasi rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative che favoriscono ezetimibe combinato con simvastatina per infarto miocardico non fatale e morte cardiaca.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definito come il composito di infarto miocardico non fatale, morte coronarica, camere non-ictus emorragico, o qualsiasi rivascolarizzazione

La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe combinazione con simvastatina è stato più bassa tra i pazienti con una bassa linea di base di LDL-C (<2,5 mmol/l) e pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti, e la corrispondente riduzione del rischio in questi due gruppi sono stati attenuati.

Stenosi Aortica

La Simvastatina ed ezetimibe per il Trattamento della Stenosi Aortica (MARI) uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo studio con una durata media di 4,4 anni condotto nel 1873 pazienti asintomatici con stenosi aortica (AS), documentato dal Doppler-misurata aortica velocità del flusso di picco nella gamma di 2.5 a 4.0 m/s. Solo i pazienti che sono stati considerati non richiedono trattamento statina, per le finalità di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica sono stati arruolati. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere placebo o co-somministrati ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno.

L’endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE), composto di morte cardiovascolare, la sostituzione della valvola aortica (AVR), la chirurgia, l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) a seguito di progressione di COME, infarto miocardico non fatale, bypass aortocoronarico (CABG), l’intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile, e nonhaemorrhagic corsa. Gli endpoint secondari chiave erano composti di sottoinsiemi delle categorie di eventi degli endpoint primari.

Rispetto al placebo, ezetimibe / simvastatina 10/40 mg non ha ridotto significativamente il rischio di MCE. L’esito primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe / simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza del 95%, da 0,83 a 1,12; p = 0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata eseguita in 267 pazienti (28,3%) nel gruppo ezetimibe / simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; 95% CI, da 0,84 a 1,18; p = 0,97). Meno pazienti hanno avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe / simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC al 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del minor numero di pazienti sottoposti a bypass coronarico.

Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe / simvastatina (105 contro 70, p = 0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta poiché nello studio SHARP più ampio il numero totale di pazienti con qualsiasi tumore incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto a 439 nel gruppo placebo) non differiva. Inoltre, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con qualsiasi nuova neoplasia maligna (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto a 863 nel gruppo simvastatina) non differiva in modo significativo e pertanto il risultato dello studio SEAS non poteva essere confermato da SHARP o IMPROVE-IT.