Farmacologia di agenti di sedazione e agenti di inversione

Abstract

La sedazione per endoscopie gastrointestinali è ottenuta da oppioidi, benzodiazepine, propofol, ketamina e/o droperidolo. Il profilo farmacocinetico di alcuni sedativi/anestetici li rende vantaggiosi rispetto ad altri. Gli oppioidi, principalmente petidina e fentanil, sono i più popolari. Sebbene i nuovi oppioidi forniscano un recupero più rapido, il fentanil è sicuro e vantaggioso grazie al suo costo inferiore. Remifentanil, a causa del suo profilo farmacocinetico (emivita di eliminazione: 9 min), è vantaggioso per i pazienti ambulatoriali, anche se non è noto se l’alto costo compensi i benefici. Midazolam è la benzodiazepina di scelta in quanto ha una durata d’azione più breve e un profilo farmacocinetico migliore rispetto al diazepam. Propofol, un anestetico endovenoso, è diventato molto popolare per le endoscopie gastrointestinali in dosi sedative. Gli antagonisti degli oppioidi e delle benzodiazepine, naloxone e flumazenil, sono indicati solo in circostanze particolari, come la sedazione profonda con depressione respiratoria minacciosa. Ketamina e droperidolo non sono agenti popolari per la sedazione nella moderna pratica endoscopica.

© 2010 S. Karger AG, Basel

Introduzione

Per fornire la sedazione in modo efficace e sicuro, il medico deve comprendere la farmacologia dei farmaci. Non esiste un singolo farmaco perfetto per un particolare paziente.

Le benzodiazepine e gli oppioidi sono gli agenti più comuni per la sedazione nelle endoscopie gastrointestinali, mentre il propofol sta diventando sempre più popolare . Le differenze nella farmacocinetica (tabella 1) e nella farmacodinamica rendono alcune di esse vantaggiose rispetto ad altre. Le dosi menzionate nel testo sono per via endovenosa.

Oppiacei

Opiods esercitare le loro azioni inibitorie direttamente tramite i recettori oppioidi (µ, ¢ e δ).

La meperidina ha una potenza analgesica 1/10 di morfina. Un terzo della dose viene metabolizzato nel fegato mediante N-demetilazione a norpetidina (agente convulsivo), che viene metabolizzato in acido norpetidinico e accumulato in insufficienza renale. Nella cirrosi e nei pazienti anziani, la clearance è diminuita. Il farmaco è controindicato nei pazienti trattati con IMAO (tachicardia, ipertensione, iperpiressia, convulsioni). Per la sedazione endoscopica, la dose iniziale è di 25-50 mg (dosi aggiuntive: 25 mg), l’inizio dell’azione è di 3-6 min e la durata dell’effetto è di 60-180 min .

Il fentanil è 600 volte più liposolubile e 100 volte più potente della morfina. È metabolizzato nel fegato da dealkylation a norfentanyl (inattivo). Fentanil e norfentanil sono idrossilati ed escreti nelle urine. Nei pazienti anziani e nei pazienti con malattia epatica, il t1/2γ (emivita di eliminazione) è aumentato. Per la sedazione endoscopica, la dose iniziale è di 50-100 µg con dosi aggiuntive di 25 µg come richiesto. L’inizio dell’azione è di 1-2 min e ha una durata di 30-60 min .

Il t1 / 2γ di Alfentanil è aumentato nei pazienti cirrotici. Nel fegato, alfentanil subisce N-demetilazione a noralfentanil. Gli stessi enzimi epatici CYP3A3 / 4 sono coinvolti nel metabolismo di alfentanil e midazolam, quindi la somministrazione concomitante dei due farmaci prolunga il loro effetto. La dose è 2.5-5 mg/kg e per infusione continua 0,5-1,5 mg / kg / min .

Remifentanil ha una potenza simile a quella del fentanil. Viene rapidamente idrolizzato da esterasi non specifiche nel sangue e nei tessuti a metaboliti inattivi. La sua metà tempo sensibile al contesto è indipendente dalla durata dell’infusione. La velocità iniziale dell’infusione è di 0,1 µg/kg/min e successivamente titolata a 0,025–0,2 µg/kg/min. Tutti gli oppioidi deprimono il sistema nervoso centrale, respiratorio e cardiovascolare (in particolare la meperidina) e aumentano la pressione intrabiliare, diminuiscono la motilità gastrica e causano nausea/vomito e costipazione. Sebbene sufentanil, alfentanil e remifentanil siano superiori al fentanil, il fentanil è una buona scelta con il minor costo .

Il naloxone è un antagonista competitivo ai recettori µ, ĸ e δ. È metabolizzato nel fegato a naloxone-3-glucuronide. Inverte gli effetti degli oppioidi (sedazione, depressione respiratoria, svuotamento gastrico ritardato, costrizione pupillare e analgesia). Nei pazienti dipendenti dagli oppioidi, provoca la sindrome da astinenza acuta. Può causare ipertensione, tachicardia, fibrillazione ventricolare, edema polmonare, tachipnea, nausea, vomito e convulsioni. Le dosi per la depressione e il sovradosaggio narcotico sono 0,08–0,1 e 0,4-1,0 mg i.v. ogni 3 min, rispettivamente. La durata dell’effetto dura 45-60 min. Depressione respiratoria e sedazione possono ripresentarsi .

Benzodiazepine

Il recettore delle benzodiazepine fa parte del complesso del recettore GABAA sulla membrana subsinaptica del neurone effettore. Il complesso recettoriale è costituito dalle subunità α -, β-e γ. Il sito di legame delle benzodiazepine si trova sulla γ-subunità. Con l’attivazione del recettore GABAA, il gating del canale Cl– ion viene attivato e la cellula diventa iperpolarizzata. Midazolam viene metabolizzato nel fegato mediante ossidazione a α-1-idrossimidazolam, che ha metà dell’attività di midazolam e t1 / 2γ 1 h. Il diazepam subisce N-demetilazione per produrre il metabolita attivo desmetildiazepam, che tramite C-3-idrossilazione viene metabolizzato in oxazepam. Le benzodiazepine esercitano proprietà ansiolitiche, sedative, ipnotiche, amnesiche, anticonvulsivanti e miorilassanti prodotte centralmente e diminuiscono il flusso sanguigno cerebrale, il tasso metabolico cerebrale, la pressione sanguigna sistolica e diastolica, la resistenza vascolare, il volume di marea e la frequenza respiratoria. La dose per midazolam è di 1-2 mg con dosi aggiuntive di 1 mg ogni 2 min. L’effetto di picco si ottiene dopo 3-4 min e la durata dell’azione è di 15-80 min. Diazepam è dato in una dose di 5-10 mg, ha un effetto di picco 3-5 min e la durata di azione 360 min. Le dosi devono essere ridotte nei pazienti anziani, morbosamente obesi e cirrotici .

Flumazenil è un antagonista competitivo del recettore delle benzodiazepine con una certa attività agonista inversa. Provoca nausea, vomito, mal di testa e vertigini. Per invertire la sedazione cosciente, la dose endovenosa raccomandata in bolo è di 0,2 mg, ripetuta fino a 1 mg. In caso di sovradosaggio, viene somministrata una dose endovenosa in bolo di 0,2 mg, seguita da 0,3 mg, quindi 0,5 mg, fino a una dose totale di 3 mg. La dose di infusione continua è 0,5-1,0 µg / kg / min .

Propofol

L’azione di propofol è mediata tramite la subunità β1 del recettore GABAA. Attivando il recettore GABAA, aumenta la conduttanza del cloruro e provoca l’iperpolarizzazione della membrana postsinaptica. Il farmaco subisce il metabolismo epatico ed extraepatico. È 4-idrossilato a 2,6-diisopropil-1,4-chinolo, che viene escreto come glucuronide e coniugati di solfato. La farmacocinetica del Propofol è indipendente dalla funzionalità epatica o renale. La sua metà tempo sensibile al contesto dipende molto meno dalla durata dell’infusione rispetto al tiopentale, mentre quella del midazolam si trova tra gli altri due farmaci (fig. 1). L’EC50 di propofol per prevenire il movimento è 16 µg / ml e 1,2 µg / ml per il pieno orientamento dopo il recupero.

Il propofol diminuisce il flusso sanguigno cerebrale, la pressione intracranica e il tasso metabolico cerebrale. In dosi sedative, aumenta l’attività delle onde beta nell’EEG. Propofol diminuisce la contrattilità miocardica e la resistenza vascolare sistemica e provoca ipotensione. Provoca bradicardia attraverso una diminuzione dell’afflusso di calcio e del tono simpatico. Durante la sedazione cosciente prodotta dal propofol, l’unità respiratoria ipossica è diminuita dell ‘ 80%. Questo effetto svanisce 30 min dopo l’interruzione dell’infusione. Le dosi che producono la sedazione profonda diminuiscono il volume minuto, aumentano la CO2 di fine marea, causano l’ostruzione delle vie aeree e rilassano la muscolatura liscia delle vie aeree.

La dose raccomandata per la sedazione endoscopica è di 10-40 mg seguita da dosi incrementali di 10-20 mg o 25-75 µg/kg/min. L’effetto di picco si ottiene in 1-2 min e la durata dell’effetto è di 4-8 min.

Fospropofol disodium è un profarmaco solubile in acqua di propofol con un profilo cinetico privato delle alte concentrazioni plasmatiche di picco che si verificano dopo la somministrazione di propofol .

Ketamina

La ketamina agisce come antagonista non competitivo dei recettori NMDA all’interno del sistema nervoso centrale, dove antagonizza il glutammato neurotrasmettitore eccitatorio. Si lega anche ai recettori oppioidi. La ketamina aumenta il deflusso simpatico, aumentando così la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la pressione dell’arteria polmonare e la gittata cardiaca. Deprime la respirazione, i riflessi laringei e delle vie aeree in misura minore rispetto ad altri anestetici e provoca broncodilatazione, salivazione e nausea e vomito postoperatori. Sono state riportate allucinazioni uditive e visive durante l’emergenza, irrequietezza, disorientamento e sogni vividi. Dopo l’intervento, i pazienti devono essere tenuti in una stanza abbastanza buia senza alcuna stimolazione. Per la sedazione endoscopica, la dose endovenosa iniziale è di 0,5 mg / kg, successivamente titolata all’effetto desiderato. La durata dell’effetto è di 10-15 min .

Droperidolo

Droperidolo produce depressione del sistema nervoso centrale caratterizzata da immobilità catalettica e marcata tranquillità apparente. Diminuisce il flusso sanguigno cerebrale del 40%. Può causare effetti extrapiramidali, apprensione, eccitazione, irrequietezza e sindrome neurolettica maligna. Ha poco effetto sul sistema respiratorio. Provoca vasodilatazione, diminuisce la pressione arteriosa, non ha alcun effetto sulla contrattilità cardiaca e prolunga il segmento QTc. Droperidolo è controindicato in tireotossicosi, feocromocitoma, morbo di Parkinson e prolungamento del QTc. È usato come antiemetico alle dosi 0,625-1,25 mg. Per la sedazione endoscopica, la dose è di 1,25–2,5 mg i. v. con un inizio d’azione di 3-10 min e una durata d’azione di 3-6 h.

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