Fattore Xa inibitore Reversal Agent Is Not Ready for Prime Time

Fin dal rilascio di anticoagulanti orali ad azione diretta, i medici di emergenza sono stati incaricati di gestire le loro complicanze associate. L’introduzione e la popolarità iniziale di dabigatran ci ha colto carenti, senza opzioni utili per gestire l’emorragia. Non era disponibile un antidoto specifico, né una strategia di sostituzione dei fattori era chiaramente efficace. Questa situazione è migliorata con la disponibilità di idarucizumab, l’anticorpo monoclonale per l’inversione di dabigatran.1 Speriamo che questo antidoto produca emostasi clinicamente significativa dopo la somministrazione, ma sfortunatamente, i migliori dati disponibili ci arrivano da uno studio a braccio singolo.

Risultati di ANNEXA-4

Ora, in modo simile, i risultati completi della coorte dello studio Andexanet Alfa, un nuovo antidoto agli effetti anticoagulanti degli inibitori di FXA (ANNEXA-4) sono stati rilasciati in grande clamore alla Conferenza internazionale sull’ictus 2019, con pubblicazione simultanea sul New England Journal of Medicine.2 Questo, come lo Studio degli effetti RE-versali di Idarucizumab su Dabigatran attivo (RE VERSE-AD), descrive in dettaglio l’efficacia di andexanet alfa come agente di inversione per gli inibitori del fattore Xa (ad esempio, rivaroxaban, apixaban, edoxaban ed enoxaparina). Piuttosto che un anticorpo monoclonale come idarucizumab, andexanet alfa è una molecola modificata ricombinante del fattore umano Xa. Il meccanismo di inversione è quindi una maggiore affinità per i vari inibitori del fattore Xa rispetto al fattore Xa nativo umano. Lo spostamento degli inibitori del fattore Xa dal fattore Xa nativo contribuisce alla normalizzazione della cascata di coagulazione, consentendo la successiva formazione di coaguli.

Un’altra importante differenza è nell’uso pratico di andexanet. Idarucizumab si lega praticamente irreversibilmente a dabigatran e porta all’escrezione del complesso idarucizumab-dabigatran senza fenomeni di rimbalzo prominenti. Andexanet, al contrario, ha un’emivita molto più breve e viene somministrato come bolo e un’infusione continua di due ore. Nell’ALLEGATO A-4, il monitoraggio dell’attività anti–fattore Xa ha dimostrato un profondo miglioramento immediatamente dopo il completamento del bolo. Mentre questo miglioramento è stato mantenuto fino alla fine del protocollo di infusione di due ore, entro quattro ore dall’inizio del bolo, l’attività anti-fattore Xa era rimbalzata drammaticamente.

Queste caratteristiche complicano la valutazione dell’ALLEGATO 4 e la sua vera utilità clinica. L’ipotesi sottostante che guida l’efficacia clinica riguarda il ripristino dell’attività del fattore Xa durante l’infusione, portando così alla formazione e alla stabilizzazione di nuovi coaguli. Ciò conduce al salto fondamentale di fede richiesto con andexanet: il coagulo rimarrà teoricamente stabile e fornirà un’emostasi clinicamente significativa dopo la cessazione di andexanet, anche quando i livelli di anti–fattore Xa superano le soglie terapeutiche. Ciò suggerisce anche considerazioni importanti per la cura di follow-up, in quanto eventuali procedure chirurgiche urgenti eseguite dopo la cessazione dell’infusione di andexanet non trarranno beneficio da alcuna attività emostatica.

Non sono tutte cattive notizie dal campo andexanet in ANNEXA-4. Dei 254 pazienti valutati per l’efficacia, 204 (82 per cento) sono stati giudicati per avere “buona” o “eccellente” efficacia emostatica. Sfortunatamente, questi surrogati emostatici non sono chiaramente legati a risultati orientati al paziente. Ad esempio, circa due terzi dei siti di sanguinamento inclusi erano emorragia intracranica. In questo sito, l’emostasi” buona “o” eccellente” ha richiesto un aumento dello spessore massimo di ≤35 per cento in una valutazione di follow-up di 12 ore. Le domande logiche di follow-up sono, è questo buono—o eccellente-abbastanza, e quanto di questa emostasi può essere attribuita a andexanet?