Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Il metilfenidato blocca la ricaptazione di noradrenalina e dopamina nel neurone presinaptico e aumenta il rilascio di queste monoammine nello spazio extraneuronale.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose massima giornaliera raccomandata di 40 mg, Focalin XR non prolunga l’intervallo QTc in misura clinicamente rilevante.

Assorbimento

Focalin XR produce un profilo tempo-concentrazione plasmatica bi-modale (cioè 2 picchi distinti a distanza di circa 4 ore) quando somministrato per via orale ad adulti sani. La velocità iniziale di assorbimento di Focalin XR è simile a quella delle compresse di Focalin, come dimostrato dai parametri di velocità simili tra le 2 formulazioni, cioè la prima concentrazione di picco (Cmax1) e il tempo per il primo picco (tmax1), che viene raggiunto in 1,5 ore (intervallo tipico da 1 a 4 ore). Il tempo medio al minimo di interpeak (tminip) è leggermente più breve e il tempo al secondo picco (tmax2) è leggermente più lungo per Focalin XR somministrato una volta al giorno (circa 6,5 ore; intervallo, 4.5-7 ore) rispetto a Focalin compresse somministrate in 2 dosi a 4 ore di distanza (vedere Figura 1), sebbene gli intervalli osservati siano maggiori per Focalin XR.

Focalin XR somministrato una volta al giorno mostra una concentrazione di secondo picco inferiore (Cmax2), concentrazioni minime di interpeak più elevate (Cminip) e minori fluttuazioni di picco e di valle rispetto alle compresse di Focalin somministrate in 2 dosi somministrate a 4 ore di distanza. Ciò è dovuto ad un esordio precoce e ad un assorbimento più prolungato dalle perle a rilascio ritardato (vedere Figura 1).

Il rapporto tra la media geometrica dell’AUC(0-inf) e la Cmax dopo somministrazione di Focalin XR somministrato una volta al giorno è rispettivamente di 1,02 e 0,86 rispetto alla stessa dose totale di Focalin compresse somministrate in 2 dosi a distanza di 4 ore. La variabilità di Cmax, Cmin e AUC è simile tra Focalin XR e Focalin compresse a rilascio immediato con un intervallo di circa 3 volte in ciascuna.

Circa il 90% della dose viene assorbita dopo somministrazione orale di metilfenidato racemico radiomarcato. Tuttavia, a causa del metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta media del dexmetilfenidato quando somministrato in varie formulazioni era dal 22% al 25%.

Dopo somministrazione di una singola dose, Focalin XR ha dimostrato una PK proporzionale alla dose nell’intervallo da 5 mg a 40 mg.

Per i pazienti incapaci di deglutire la capsula, il contenuto può essere spruzzato sulla salsa di mele e somministrato .

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del dexmetilfenidato non è noto; il metilfenidato racemico è legato alle proteine plasmatiche dal 12% al 15%, indipendentemente dalla concentrazione. Il dexmetilfenidato mostra un volume di distribuzione di 2,65 ± 1,11 L / kg.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di dexmetilfenidato diminuiscono monofasicamente dopo somministrazione orale di Focalin XR. L ‘ emivita media di eliminazione terminale del dexmetilfenidato è stata di circa 3 ore negli adulti sani. I pazienti pediatrici tendono ad avere emivite leggermente più brevi con mezzi di 2 o 3 ore. Il dexmetilfenidato è stato eliminato con una clearance media di 0,40 ± 0.12 L / ora / kg dopo somministrazione endovenosa.

Metabolismo

Nell’uomo, il dexmetilfenidato viene metabolizzato principalmente attraverso la deesterificazione in acido acetico d-α-fenil-piperidina (noto anche come acido d-ritalinico). Questo metabolita ha poca o nessuna attività farmacologica. Non c’è interconversione in vivo al l-treo-enantiomero.

Escrezione

Dopo somministrazione orale di metilfenidato racemico radiomarcato nell ‘ uomo, circa il 90% della radioattività è stata recuperata nelle urine. Il principale metabolita urinario del metilfenidato racemico (d,l-) era l’acido d, l-ritalinico, responsabile di circa l ‘ 80% della dose. L ‘ escrezione urinaria del composto progenitore ha rappresentato lo 0,5% di una dose endovenosa.

Studi in popolazioni specifiche

Pazienti di sesso maschile e femminile

Dopo somministrazione di Focalin XR, il primo picco (Cmax1) è stato in media del 45% più alto nelle donne. Anche il minimo di interpeak e il secondo picco tendevano ad essere leggermente più alti nelle donne, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa e questi modelli rimanessero anche dopo la normalizzazione del peso.

Gruppi razziali o etnici

Non vi è sufficiente esperienza con l’uso di Focalin XR per rilevare variazioni etniche nella farmacocinetica.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica del dexmetilfenidato dopo somministrazione di Focalin XR non è stata studiata in pediatria di età inferiore ai 18 anni. Quando una formulazione simile di metilfenidato racemico è stata esaminata in 15 pazienti tra 10 e 12 anni di età e 3 pazienti con ADHD tra 7 e 9 anni di età, il tempo al primo picco era simile, anche se il tempo fino al minimo tra il picco e il tempo fino al secondo picco erano ritardati e più variabili nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Dopo somministrazione della stessa dose a pazienti pediatrici e adulti, le concentrazioni nei pazienti pediatrici erano circa il doppio delle concentrazioni osservate negli adulti. Questa maggiore esposizione è quasi completamente dovuta alle dimensioni corporee più ridotte poiché non si osservano differenze rilevanti legate all’età nei parametri farmacocinetici del dexmetilfenidato (cioè clearance e volume di distribuzione) dopo la normalizzazione a dose e peso.

Pazienti con insufficienza renale

Non vi è esperienza con l’uso di Focalin XR in pazienti con insufficienza renale. Poiché la clearance renale non è una via importante di eliminazione del metilfenidato, ci si aspetta che la compromissione renale abbia scarso effetto sulla farmacocinetica di Focalin XR.

Pazienti con insufficienza epatica

Non vi è esperienza con l’uso di Focalin XR in pazienti con insufficienza epatica.

Studi di interazione farmacologica

Il metilfenidato non è metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) in misura clinicamente rilevante. Non ci si aspetta che induttori o inibitori del CYPs abbiano alcun impatto rilevante sulla farmacocinetica del metilfenidato. Al contrario, gli enantiomeri d e l del metilfenidato non inibiscono in modo rilevante CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A. Clinicamente, la somministrazione concomitante di metilfenidato non ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della desipramina substrato del CYP2D6.