Il trattamento pionieristico cura l’infante del disordine metabolico spesso fatale all’ospedale dei bambini di Packard

per il rilascio: maggio 12, 2010

PALO ALTO, Calif. — Mentre nasceva all’Ospedale Pediatrico Lucile Packard, Dean Thao ha ricevuto infusioni di un farmaco — mai somministrato prima prenatale — per un raro difetto metabolico che di solito causa danni cerebrali permanenti e spesso morte. Grazie ai genetisti medici dell’ospedale che hanno identificato il difetto a 34 settimane di gestazione, i medici sono stati preparati per iniziare il trattamento al travaglio e hanno continuato a custodire e curare la sua condizione nei prossimi tre mesi fino a quando, l ‘ 8 marzo, ha potuto ottenere un nuovo fegato.
Ora, bambino Dean è creduto di essere il primo caso di carenza di transcarbamilasi ornitina da curare con questo romanzo uno-due pugno di un approccio al trattamento.

la Sostituzione del Preside del fegato, è un perfetto esempio di “terapia genica con un bisturi”, ha detto Gregory Enns, MB, ChB, direttore della biochimica genetica programma di Packard Bambini. “Il nostro lavoro è stato quello di mantenere il suo cervello, come la sicurezza attraverso il lavoro, la nascita e poi per il trapianto, in modo che egli avrebbe avuto la possibilità di un buon risultato.”
Ornitina transcarbamilasi, o OTC, carenza, è una malattia genetica che appare in uno su 40.000 nascite. A causa di un difetto genetico, il macchinario metabolico del corpo è inceppato, con il fegato che non riesce a funzionare correttamente. Il risultato può essere picchi improvvisi di ammoniaca, da piccole quantità normalmente presenti naturalmente nel corpo a livelli tossici. Sebbene la malattia abbia il suo effetto metabolico primario nel fegato, è il cervello che sopporta il peso della carenza di OTC.
I medici hanno salvato i bambini con deficit di OTC e altri disturbi metabolici prima utilizzando infusi di medicina specializzata, supporto nutrizionale intensivo e trapianto di fegato. Infatti, Enns, che è anche professore associato di pediatria nella Divisione di genetica medica presso la Stanford University School of Medicine, ha lavorato con il team di trapianto di fegato pediatrico di Packard per il trattamento di otto bambini con deficit OTC presso l’ospedale.
Ma spesso quando Enns e altri sono intervenuti dopo la nascita, il cervello dei bambini aveva subito danni. Più della metà dei bambini sopravvissuti alle crisi di carenza di OTC hanno danni cerebrali e circa l ‘ 80% ha problemi di sviluppo, ha detto Enns. “Il risultato neurologico è in genere molto povero”, ha osservato. “Abbiamo un certo numero di bambini con disturbi del ciclo dell’urea con intelligenza normale, ma spesso il danno è già stato fatto al momento della diagnosi, poiché questi disturbi sono così gravi e colpiscono così rapidamente.”

La soluzione, Enns detto, sarebbe quello di passare il fegato con uno che ha geni intatti — prima che il cervello prende un colpo.
Con carenza di OTC, una crisi si verifica spesso nel primo giorno di vita. Separato dal flusso di nutrienti della mamma, il metabolismo del bambino entra in marcia alta. La diagnosi è da sintomi: letargia, scarsa alimentazione e coma, in rapido ordine. La diagnosi prenatale è ancora abbastanza rara. Così, quando un amniocentesi pochi mesi prima del parto di Dean ha confermato che aveva la malattia, Enns era pronto ad attuare un nuovo approccio audace.
A rischio
Shoua Yang è venuto a Packard Bambini preoccupati che aveva un feto a rischio. Sua madre aveva perso due figli, anche se nessuno aveva attribuito quelle morti alla genetica. Quando Yang ha perso il suo figlio primogenito 10 anni fa, le è stato detto che la causa era una carenza di OTC. Ma era più facile allora lasciarlo come “volontà di Dio”, disse, piuttosto che riconoscere il difetto genetico. Ha continuato ad avere due figlie e un figlio, tutti sani.
Quando Yang rimase incinta l’anno scorso con Dean, ostetrica Renee Halstead, MD, di specialità delle donne Centro a Clovis, CA, la esortò a ottenere l’amniocentesi. “Il dottor Halstead è stato difficile dire di no”, ha detto Yang. “Mi ha spinto a fare il test. Ora, sono così grato.”
” E avevo bisogno di scoprire, “ha aggiunto,” per le mie ragazze.”
Il disturbo è causato da un difetto sul cromosoma X. Ciò significa che la carenza di OTC colpisce pienamente solo i ragazzi, poiché i maschi hanno un solo cromosoma X. Nelle ragazze, con due cromosomi X, quello normale può compensare quello cattivo. Le sue figlie potrebbero essere portatrici. Ma la domanda fondamentale era se Yang stava passando il gene OTC a questo nuovo figlio. ” Il nostro team di genetica prenatale e biochimica è tra un gruppo selezionato a livello nazionale che ha l’esperienza per identificare e curare la carenza di OTC”, ha affermato Enns. “Abbiamo dovuto sequenziare il gene nella mamma, quindi cercarlo nel feto.”La particolare mutazione doveva essere trovata e ricercata nelle cellule fetali ottenute. E in effetti, l’amnio ha mostrato che era lì.
Per prevenire un picco di ammoniaca durante il travaglio di Yang il 17 novembre 2009, Enns ei suoi colleghi hanno messo in moto la prima parte del loro piano, prima infondendo una soluzione di fenilacetato di sodio e benzoato di sodio, insieme all’arginina cloridrato, nel flusso sanguigno di Yang per catturare in modo sicuro la tossina. Queste infusioni aiutano a “pulire” l’eccesso di ammoniaca nei pazienti con disturbi del ciclo dell’urea. Questa è stata la prima volta che la combinazione di infusioni è stata effettuata durante il travaglio per quanto ne sappiamo, ha detto Enns.
Dopo la nascita, la mamma e il bambino sono rimasti vicino alla Packard Children’s alla Ronald McDonald House di Stanford per attendere un donatore di fegato e un trapianto, che avrebbe effettuato la cura. Yang ha nutrito Dean con una speciale formula a basso contenuto proteico e ha osservato la bassa temperatura corporea o la stanchezza che potrebbero indicare un altro picco di ammoniaca — ne ha avuto uno lieve a dicembre che è stato trattato rapidamente nell’unità di terapia intensiva neonatale dell’ospedale.
L ‘ 8 marzo, Yang è stato detto che un fegato corrispondente per Dean era disponibile. Carlos Esquivel, MD, PhD, direttore del trapianto, ha guidato il team chirurgico in una procedura di quattro ore. Secondo la letteratura medica, Enns ha detto, questo rende Dean il primo neonato documentato con deficit di OTC a sottoporsi a un trapianto di fegato dopo un trattamento continuo con questa combinazione di farmaci e monitoraggio da prima della nascita.
Ora, con regolari visite ambulatoriali alle cliniche della Packard Children’s per verificare i progressi di Dean, Yang e il suo ragazzo in crescita guardano al futuro e a quella che si spera sarà una vita normale a casa con le sue sorelle e il suo fratello. ” Non vediamo l’ora dei giorni felici”, ha detto Yang.
L’esperienza di Dean è sicuramente un nuovo standard di cura, “ma solo le istituzioni specializzate sono in grado di farlo”, ha detto Enns. “Hai bisogno dell’esperienza. Sta impostando la barra in alto, ma imposta un obiettivo in atto.”
” Tutta la nostra attenzione era quella di fornire un trattamento che avrebbe mantenuto il suo cervello sano, e finora le cose stanno guardando grande, ” ha detto Enns, che prevede di pubblicare il caso. “Anche se Dean avrà sempre bisogno di farmaci per evitare il rigetto del trapianto e ci possono essere altri problemi, ora ha un’eccellente possibilità di una vita piena e attiva.”