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MECCANISMO DI AZIONE DI FARMACI ANTICONVULSIVANTI: UNA RECENSIONE

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MECCANISMO DI AZIONE DI FARMACI ANTICONVULSIVANTI: UNA RECENSIONE

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur e Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Istituto di Scienze Farmaceutiche 1, Junwani, Bhilai (C. G.), India

Rungta College di Scienze Farmaceutiche E di Ricerca 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.),India

ASTRATTO:L’epilessia è un disturbo neurologico caratterizzato da un’eccessiva scarica elettrica nel cervello, che causa convulsioni. La strategia terapeutica nel contrastare l’epilessia comporta la riduzione dell’eccitabilità neuronale attraverso diversi percorsi meccanicistici. La maggior parte delle terapie attualmente utilizzate nel trattamento dell’epilessia è diretta a bloccare i canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti o a potenziare la neurotrasmissione mediata dall’acido butirrico gamma amino (GABA), con poca attenzione ai canali ionici del potassio voltaggio dipendenti, nonostante questi canali abbiano un ruolo importante nel controllo di tutti gli aspetti dell’eccitabilità neuronale. È stato riferito che la compromissione funzionale del canale potenziale, per mutazione o inibizione, provoca epilessia.

Parole chiave: Epilessia, GABA,

Farmaci antiepilettici,

Convulsioni

INTRODUZIONE:L’epilessia è un disturbo neurologico cronico comune caratterizzato da convulsioni ricorrenti non provocate. Queste convulsioni sono segni transitori e / o sintomi di attività neuronale anormale, eccessiva o sincrona nel cervello. Circa 50 milioni di persone in tutto il mondo hanno l ” epilessia in qualsiasi momento 1. L’epilessia è solitamente controllata, ma non curata, con farmaci, anche se la chirurgia può essere considerata in casi difficili. Tuttavia, oltre il 30% delle persone con epilessia non ha il controllo delle crisi anche con i migliori farmaci disponibili. Non tutte le sindromi epilettiche sono vita lunga alcune forme sono limitate a particolari fasi dell’infanzia. Epilessia non deve essere intesa come un singolo disturbo, ma piuttosto come un gruppo di sindromi con sintomi notevolmente divergenti, ma tutti coinvolgono episodica attività elettrica anormale nel cervello 2, 3, 4.

Tipi di crisi epilettiche: I numerosi tipi di crisi epilettiche sono più comunemente definiti e raggruppati secondo uno schema proposto dalla Lega Internazionale contro l’epilessia (ILAE) nel 1981. Distinguere tra i tipi di crisi è importante in quanto diversi tipi di crisi possono avere diverse cause, prognosi e trattamenti 5.

Classificazione internazionale dei tipi di crisi (1981): Questa classificazione si basa sull’osservazione (clinica ed EEG) piuttosto che sulla fisiopatologia o anatomia sottostante.

1. Crisi parziali (termine precedente: crisi focali)
2. Crisi parziali semplici: La coscienza non è compromessa-

• Con segni motori
• Con sintomi sensoriali
• Con sintomi o segni autonomici
• Con sintomi psichici

1. Convulsioni parziali complesse: la coscienza è compromessa (termini più vecchi: lobo temporale o psico-motorio, convulsioni)

• parziale Semplice comparsa, seguita da perdita di coscienza
• Con perdita di coscienza all’esordio

1. attacchi epilettici Parziali in continua evoluzione con secondariamente generalizzate crisi epilettiche

• Semplice crisi parziali in continua evoluzione con crisi generalizzate
• crisi parziali Complesse in continua evoluzione con crisi generalizzate
• Semplice crisi parziali in continua evoluzione con crisi parziali complesse in continua evoluzione con crisi generalizzate

1. crisi Generalizzate:
2. le crisi di Assenza (il vecchio termine: petit mal)
3. Crisi miocloniche
4. Crisi cloniche
5. Crisi toniche
6. Crisi tonico-cloniche (Termine più vecchio: grand mal)
7. Crisi atoniche
8. Crisi epilettiche non classificate: in termini di origine all’interno del cervello, le crisi possono essere descritte come parziali (focali) o generalizzate. Le crisi parziali coinvolgono solo una parte localizzata del cervello, mentre le crisi generalizzate coinvolgono l’intero emisfero. Il termine generalizzazione secondaria può essere usato per descrivere un attacco parziale che in seguito si diffonde a tutta la corteccia e diventa generalizzato. Mentre la maggior parte delle convulsioni può essere suddivisa ordinatamente in parziali e generalizzate, ne esistono alcune che non si adattano. Ad esempio: il sequestro può essere generalizzato solo all’interno di un emisfero. In alternativa ci possono essere molti punti focali (convulsioni multifocali) che sono distribuiti in un modello simmetrico o asimmetrico.

• Crisi tipiche di assenza

• Crisi atipiche di assenza

• Crisi parziali: le crisi parziali possono essere ulteriormente suddivise in crisi semplici e complesse. Questo si riferisce all’effetto di un tale sequestro sulla coscienza; le convulsioni semplici non causano interruzioni alla coscienza (sebbene possano causare distorsioni sensoriali o altre sensazioni), mentre le convulsioni complesse interrompono la coscienza a vari livelli. Questo non significa necessariamente che la persona che sperimenta questo tipo di sequestro cadrà incosciente (come svenimento).

Ad esempio, un sequestro parziale complesso può comportare la ripetizione inconscia di semplici azioni, gesti o espressioni verbali, o semplicemente uno sguardo vuoto e un’apparente inconsapevolezza del verificarsi del sequestro, seguita da nessuna memoria del sequestro. Altri pazienti possono segnalare una sensazione di visione a tunnel o dissociazione, che rappresenta una diminuzione della consapevolezza senza perdita completa di coscienza. Ancora altri pazienti possono eseguire azioni complicate, come i viaggi o lo shopping, mentre nel bel mezzo di un complesso sequestro parziale.

Gli effetti delle crisi parziali possono essere abbastanza dipendenti dall’area del cervello in cui sono attivi. Ad esempio, un attacco parziale in aree coinvolte nella percezione può causare una particolare esperienza sensoriale (ad esempio, la percezione di un profumo, musica o lampi di luce) mentre, quando centrato nella corteccia motoria, un attacco parziale potrebbe causare movimento in particolari gruppi di muscoli. Questo tipo di sequestro può anche produrre pensieri particolari o immagini visive interne o anche esperienze che possono essere distinte ma non facilmente descritte. Le convulsioni centrate sui lobi temporali sono note per produrre esperienze mistiche o estatiche in alcune persone. Questi possono causare una diagnosi errata di psicosi o addirittura schizofrenia, se altri sintomi di sequestro vengono ignorati e altri test non vengono eseguiti. Sfortunatamente per quelli con epilessia, i farmaci anti-psicotici prescritti senza anticonvulsivanti in questo caso possono effettivamente abbassare ulteriormente la soglia convulsiva e peggiorare i sintomi.

Quando gli effetti di una crisi parziale appaiono come un “segnale di avvertimento” prima di una crisi più grande, sono noti come aura: è frequente che un attacco parziale si diffonda ad altre parti del cervello e alla fine si generalizzi, causando una convulsione tonico-clonica. L’esperienza soggettiva di un’aura, come altre crisi parziali, tenderà a riflettere la funzione della parte interessata del cervello.

• Crisi generalizzate:
• Le crisi generalizzate principalmente possono essere sottoclassificate in una serie di categorie, a seconda dei loro effetti comportamentali:
• Le crisi di assenza comportano un’interruzione della coscienza in cui la persona che sperimenta il sequestro sembra diventare vacante e non risponde per un breve periodo di tempo (di solito fino a 30 secondi). Possono verificarsi lievi contrazioni muscolari.
• Le crisi miocloniche comportano una contrazione muscolare estremamente breve (<0,1 secondi) e possono provocare movimenti a scatti di muscoli o gruppi muscolari.
• Le crisi cloniche sono miocloni che vengono regolarmente ripetuti ad una velocità tipicamente di 2-3 al secondo.
• Le crisi tonico-cloniche comportano una contrazione iniziale dei muscoli (fase tonica) che può comportare mordere la lingua, incontinenza urinaria e assenza di respirazione. Questo è seguito da contrazioni muscolari ritmiche (fase clonica). Questo tipo di crisi è di solito ciò che viene indicato quando il termine “attacco epilettico” è usato colloquialmente.
• Le convulsioni atoniche comportano la perdita del tono muscolare, causando la caduta della persona a terra. Questi a volte sono chiamati ‘attacchi di goccia’, ma dovrebbero essere distinti da attacchi simili che possono verificarsi in narcolessia o cataplessia.
• Convulsioni continue: lo stato epilettico si riferisce all’attività convulsiva continua senza recupero tra crisi successive. Quando le convulsioni sono convulse, è una condizione pericolosa per la vita e l’assistenza medica di emergenza dovrebbe essere chiamata immediatamente se si sospetta. Un attacco tonico-clonico che dura più di 5 minuti (o due minuti in più rispetto alle solite convulsioni di una data persona) è solitamente considerato motivo per chiamare i servizi di emergenza.

Epilepsia partialis continua è un raro tipo di attacco motorio focale (mani e viso) che si ripete ogni pochi secondi o minuti per lunghi periodi (giorni o anni). Di solito è dovuto a ictus negli adulti e processi infiammatori corticali focali nei bambini( encefalite di Rasmussen), possibilmente causati da infezioni virali croniche o processi autoimmuni 6, 7, 8, 9, 10.

Classificazione 11:

• Secondo la classificazione chimica:

1. Barbiturico: fenobarbitone, Mefhobarbitone
2. Idantoine: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepine, Vigabatrin, Tiagabina.

(iii) Farmaci con meccanismo d’azione multiplo: Sodio Valproato, Gabapentin, Felbamato, Topiramato.

(iv) Farmaci con meccanismo d’azione sconosciuto: Levetiracetam.

Meccanismo d’azione: Il meccanismo d’azione dei farmaci antiepilettici (AEDs) non è ancora completamente compreso, ma questi aiuteranno nel controllo dei sintomi, cioè la soppressione delle convulsioni. Si ritiene che i Dae agire su diversi bersagli molecolari per modificare selettivamente l’eccitabilità dei neuroni, in modo che le convulsioni correlate fuoco può essere bloccata, senza disturbare non-epilettici attività di cui sub serve normale dei segnali tra i neuroni.A livello cellulare, tre meccanismi di base sono riconosciuti, modulazione di tensione-dipendenti canali ionici (Na+, Ca2+, K+), la valorizzazione del GABA-mediata neurotrasmissione inibitoria e l’attenuazione della trasmissione eccitatoria. L’attività dei canali ionici è importante per la segnalazione. Il flusso di ingresso e di uscita degli ioni è controllato dalla permeabilità differenziale e dal gating dei canali ionici. I canali Na + e Ca2 + sono importanti per mediare l’eccitazione mentre l’apertura del canale K+ e Cl può promuovere l’inibizione 12, 13, 14, 15.

Obiettivi per l’azione dei farmaci antiepilettici: i canali ionici dipendenti dalla tensione sono i bersagli molecolari di un certo numero di farmaci anticonvulsivanti chimicamente diversi. Questi canali ionici includono i canali del sodio, del calcio e del potassio.

• Canali ionici:
  • Na+ canali: Il flusso di cationi attraverso la superficie e le membrane cellulari interne è controllato attraverso canali ionici voltaggio-gated. Il canale neuronale Na + ha una struttura multi-subunità che forma un poro selettivo Na + voltaggio-gated attraverso la membrana plasmatica. La struttura proteica subisce alterazioni conformazionali in risposta a variazioni del potenziale di membrana, regolando la conduttanza attraverso il poro intrinseco. Α-subunità è il principale componente strutturale del canale Na + neuronale. Nel cervello dei mammiferi, la subunità α si associa a due subunità ausiliarie β1 e β2. Le subunità β non sono necessarie per l’attività di base del canale Na+. A potenziali di membrana normali, la maggior parte dei canali Na+ esiste in uno stato chiuso e a riposo. Dopo la depolarizzazione, il canale si attiva, facilitando il flusso ionico. Successivamente, il canale Na + entra in uno stato inattivato, dal quale non viene prontamente riattivato. La ripolarizzazione della membrana neuronale converte rapidamente il canale in uno stato duraturo, da cui può rispondere alle successive depolarizzazioni 16, 17.
• Canali Ca2+: i canali ionici dipendenti dalla tensione sono l’analogo dei canali Na+. La subunità α del canale Ca2+è l’omologo della subunità α1 del canale Na+. Forma il poro del canale sensibile Ca2 +e conferisce dipendenza dalla tensione. Secondo il potenziale di membrana i canali Ca2 + sono classificati in soglia bassa o alta. Il canale Ca2+ di tipo T a bassa soglia è espresso prevalentemente nei neuroni del relè talamocorticale e creduto nella generazione della scarica ritmica di picco e onda di 3 Hz che è caratteristica delle crisi generalizzate di assenza.I canali Ca2 + ad alta soglia sono classificati in base alle loro proprietà farmacologiche in tipi L, N, P, Q e R questi canali sono distribuiti in tutto il sistema nervoso su dendriti, corpi cellulari e terminali nervosi. I canali di tipo N, P e Q, in particolare, sono stati implicati nel controllo del rilascio del neurotrasmettitore alla sinapsi. Molti AED sono agiti bloccando il canale Ca2 + sensibile alla tensione per contribuire ai farmaci antiepilettici 18.
• K+ canali: I canali K + sono tetramerici in natura di grandi complessi proteici e i loro monomeri sono strutturalmente e geneticamente correlati al canale Na + e Ca + attraverso le subunità α e α1 rispettivamente. Canali K + coinvolti nell’eccitazione. Sono responsabili della ripolarizzazione della membrana plasmatica del canale Na+. L’attivazione diretta dei canali K+ voltaggio-dipendenti iperpolarizza la membrana neuronale e limita il potenziale d’azione. Di conseguenza, gli attivatori del canale K + hanno effetti anticonvulsivanti in alcuni modelli sperimentali di convulsioni mentre i bloccanti del canale K+ precipitano le convulsioni. Il potenziamento delle correnti del canale K + sensibili alla tensione può rivelarsi un obiettivo importante per lo sviluppo futuro dell’AED 19.
• inibizione mediata dall’acido γ – aminobutirrico: il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel SNC dei mammiferi. La compromissione della funzione GABA è ampiamente riconosciuta per provocare convulsioni, mentre la facilitazione ha un effetto anticonvulsivante. Il GABA è sintetizzato nei neuroni gabaergici, dall’azione dell’enzima decarbossilasi dell’acido glutammico. GABA svolge un ruolo importante nel controllo dell’attività eccitatoria mediata dal glutammato all’interno della corteccia, così come l’uscita eccitatoria dalla corteccia. Ci sono due sottotipi di recettori GABA, designati GABAA e GABAB e il GABAC recentemente caratterizzato. Recettori GABAASONO situati prevalentemente su membrane postsinaptiche e sono coinvolti nella neurotrasmissione veloce. Appartiene alla superfamiglia del canale ionico ligando-gated e risponde al legame GABA aumentando la Cl-conduttanza, con conseguente iperpolarizzazione neuronale. I recettori GABAB sono legati alla proteina G, la cui attivazione porta ad un aumento della conduttanza K+.

Il ricevitore di GABAA fa parte del canale trasmettitore-gated che consiste di cinque subunità membrana-spanning che formano il poro attraverso cui gli ioni del cloruro entrano nel neurone postsynaptic che segue l’occupazione del ricevitore di GABAA. Ciascuna delle cinque subunità a sua volta consiste di quattro domini transmembranespanning distinti. Le subunità di tesi, che formano lo ionoforo, sono state designate α, β, – γ, δ e ρ e ciascuna; con l’eccezione di δ, hanno isoforme multiple, ci sono sei subunità a (al-α6), quattro subunità β ((β1~β4), tre subunità y (γ1-γ3), una singola subunità δ, così come due subunità ρ (pl-ρ2), con quest’ultimo che sembra essere localizzato nella retina.

I trasporti GABA situati sulle terminazioni nervose presinaptiche e sulle cellule gliali terminano l’azione sinaptica del GABA. Sono state identificate quattro proteine del trasportatore GABA (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1). L’attività del trasportatore GABA richiede transmembrane Na+ e Cl – gradienti per il trasporto GABA 20, 21.

• Recettore mediato dal glutammato: il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello dei mammiferi. L’iniezione focale di glutammato induce convulsioni negli animali e l’eccessiva attivazione della trasmissione glutammatergica o le proprietà anormali del recettore del glutammato sono osservate in alcuni modelli sperimentali di convulsioni e sindromi epilettiche umane.Il glutammato esercita i suoi effetti farmacologici su diversi recettori. L’assorbimento del glutammato gliale è di fondamentale importanza, le cellule Gliali convertono il glutammato in glutammina dall’azione dell’enzima glutammina sintetasi. La glutammina viene successivamente trasferita ai neuroni glutammatergici, completando il ciclo.

Come i recettori GABA, i recettori del glutammato ionotropico sono costituiti da varie combinazioni di subunità che formano matrici tetrameriche e pentameriche. Sono classificati in tre sottotipi specifici, acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-iso-xazole-4-propionico (AMPA), kainato e N-metil-D-aspartato (NMDA), che forma canali ionici ligando-gated, permeabili a Na+ e secondo la composizione di sottotipo e subunità, ioni Ca2+.Il recettore NMDA si distingue ulteriormente avendo glicina come co-agonista. I sottotipi AMPA e kainato del recettore del glutammato sono implicati nella neurotrasmissione eccitatoria veloce, mentre il recettore NMDA, quiescente a potenziale di membrana a riposo, viene reclutato durante periodi di depolarizzazione prolungata 22, 23.

Modulazione dei canali ionici da farmaci antiepilettici 24, 25:

• Fenitoina: la fenitoina (PHT) è stata sintetizzata come analogo barbiturico, ma accantonata a causa della scarsa proprietà sedativa. È diventato il trattamento di prima linea per le crisi tonico-cloniche parziali e generalizzate. Il PHT esercita il suo effetto anticonvulsivante principalmente mediante un’azione sui canali Na+ voltaggio-dipendenti. Il PHT inibisce la cottura ripetitiva ad alta frequenza in modo dipendente dalla tensione, con limitazione della cottura aumentata dopo la depolarizzazione e rimossa dall’iperpolarizzazione. Ciò si ottiene prolungando lo stato inattivato del canale neuronale Na + sensibile alla tensione che governa il periodo refrattario del neurone. Di conseguenza le scariche ad alta frequenza sono inibite con scarso effetto sulle normali scariche a bassa frequenza che consentono ai canali Na+ di recuperare anche quando l’inattivazione è prolungata. Il PHT è stato anche segnalato per bloccare i canali Ca2 + attivati ad alta tensione per attenuare il rilascio di glutammato e, paradossalmente, per ridurre la corrente K+.

• Carbamazepina: la carbamazepina (CBZ) è ampiamente utilizzata nel trattamento delle crisi tonico-cloniche parziali e generalizzate e chimicamente correlata agli antidepressivi triciclici. CBZ modifica le convulsioni massime di elettroshock e aumenta la soglia di PTZ e convulsione elettroshock. Sebbene la sua azione sui canali Na + (prolungamento dello stato inattivato) abbia una maggiore costante di velocità di legame. L’inibizione della neurotrasmissione glutammatergica è stata anche implicata nel meccanismo di azione CBZ. Inibisce l’aumento del Ca2+ libero intracellulare indotto da NMDA e glicina nelle cellule del granulo cerebrale del ratto e blocca il rilascio indotto da veratrina di glutammato endogeno.

• Lamotrigina: Lamotrigina (LTG) è un nuovo AEDs, è un derivato di LTG è derivato della feniltriazina dal gruppo di antagonisti dell’acido folico. L’azione principale di LTG è il blocco dei canali del sodio. LTG agisce pre-e-postsinaptically. Presinapticamente, inibisce il rilascio di neurotrasmettitori, tra cui gli aminoacidi eccitatori Glu e Aspartato. Postsinapticamente, diminuisce l’eccitabilità dei neuroni come altri bloccanti anticonvulsivi dei canali del sodio. Oltre ad inibire la conduttanza del sodio, LTG può ridurre le correnti di calcio attivate ad alta tensione. LTG è un agente antiepilettico ad ampio spettro. Inizialmente trovato utile come terapia aggiuntiva nei casi refrattari di crisi parziali e GTCS, ora è stato dimostrato anche una monoterapia efficace.

• Oxcarbazina: Oxcarbazepine (OXC) è un AED relativamente nuovo, in struttura È strettamente correlato a CBZ Le sostituzioni di cheto alle posizioni 10 e 11 del nucleo di dibenzazepina non influenzano il profilo terapeutico del farmaco rispetto a CBZ, ma provocano una biotrasformazione alterata e una migliore tollerabilità. Come CBZ e PHT, OXC inibisce i canali veloci del sodio tensione-dipendenti. In particolare il suo effetto dipendente dalla frequenza conferisce alla sostanza un significato speciale nelle convulsioni. Inoltre, in contrasto con CBZ; OXC ha anche influenze favorevoli sui canali del potassio, canali del calcio.

• Etosuccimide: l’etosuccimide (ESM) è stato utilizzato nel trattamento delle crisi generalizzate di assenza. L’azione più importante dell’ESM è l’antagonismo delle crisi cloniche indotte dalla PTZ a dosi che non producono altra azione discrenabile. L’azione primaria sembra essere esercitata sul sistema talamocorticale che è coinvolto nella generazione di crisi di assenza. L’ECG in assenza di convulsioni mostra caratteristiche bilateralmente sincroniche picco 3Hz e ritmo ondulatorio generato dall’oscillazione degli impulsi tra talamo e neocorteccia attraverso connessioni sinaptiche riverberanti. Neuroni talamici mostrano prominente ‘ T ‘ (transitoria) corrente che è bassa soglia Ca2+ corrente (a causa del flusso verso l’interno di Ca2+ attraverso T tipo Ca2+ canali) che agisce come il pacemaker e amplifica picchi ripetitivi.

• Zonasamide: Zonasamide (ZNS) è un benzisossazolo con una catena laterale sulfonamide. Le principali azioni di ZNS sono il blocco dei canali del sodio, la riduzione delle correnti di calcio di tipo T dipendenti dalla tensione e la diminuzione dell’eccitazione sinaptica indotta da Glu. Blocca anche le correnti Ca2 + di tipo T a bassa soglia, che possono spiegare i suoi effetti anti-assenza. ZNS inibisce anche l’anidrasi carbonica, sebbene questa azione sia ritenuta troppo debole per contribuire al suo effetto antiepilettico.

Potenziamento dell’acido y-amminobutirrico da farmaci antiepilettici 26, 27, 28:

• Fenobarbital: Il fenobarbitone (PB) è stato il primo efficace antiepilettico introdotto nel 1912. PB è ancora comunemente prescritto in tutto il mondo per l’epilessia, anche se i suoi effetti collaterali cognitivi e comportamentali hanno limitato il suo uso, in particolare nel mondo sviluppato. Il meccanismo d’azione del PB è dovuto all’attivazione allosterica del recettore GABAA che porta ad aumentare la durata dell’apertura del canale Cl, senza influire sulla frequenza di apertura o conduttanza del canale. Sono stati riportati ulteriori meccanismi di azione del barbiturico, incluso il blocco dei canali Ca2+ attivati ad alta tensione e un effetto inibitorio sul sottotipo AMPA/kainato del glutammato.

• Benzodiazepine: molti numeri di BZD sono attualmente commercializzati nel mondo. Gli AED più comunemente usati sono Diazepam, Lorazepam, Clobazam e Clonazepam. Questi BZD antiepilettici hanno l’efficacia nelle epilessie generalizzate parziali e idiopatiche e per le epilessie acute. Il legame BZDs con l’α-subunità del recettore GABAA, legandosi con questi risultati nell’attivazione del recettore, che porta all’aumento della frequenza dell’apertura del canale Cl senza influenzare la durata o la conduttanza del canale.

I BZDS non sono in grado di attivare il recettore GABAA direttamente in assenza di GABA come nei barbiturici. L’aumento dell’inibizione gabaergica nel talamo può provocare la de-inattivazione dei canali Ca2 + di tipo T, innescando un forte scoppio a bassa soglia e migliorando lo sviluppo della ritmicità talamocorticale che è caratteristica delle crisi di assenza.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) è diventato il primo della nuova generazione di AEDS ad essere concesso in licenza nel Regno Unito. Inizialmente è stato approvato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. È un inibitore della GABA-transaminasi, l’enzima che degrada il GABA. L’azione anticonvulsivante può essere dovuta all’aumento della concentrazione sinaptica di GABA. Sopprime l’elettroshock massimo e le convulsioni accese ed è efficace in molti pazienti con epilessia refrattaria, in particolare le crisi parziali con o senza generalizzazione.

• Tiagabina: Tiagabina (TGB) è un nuovo DAE, recentemente ampiamente autorizzato per il trattamento aggiuntivo di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria. TGB inibisce l’assorbimento di GABA nelle membrane sinaptosomiali, nei neuroni e nelle cellule gliali. Ha una maggiore affinità (2,5 volte) per gliale che per l’assorbimento neuronale. TGB ha un’azione selettiva sul trasportatore GABA GAT-1, con poca o nessuna attività su GAT-2, GAT-3 o BGT-1.TGB potenzia l’inibizione neuronale mediata da GABA deprimendo GABA transporter GAT 1 che rimuove il GABA sinapticamente rilasciato nei neuroni e nelle cellule gliali. L’elettroshock massimo e le convulsioni accese sono soppresse.

Farmaci antiepilettici con molteplici meccanismi d’azione:

• Valproato di sodio: è un acido carbossilico alifatico a catena ramificata con un’azione anticonvulsivante ad ampio spettro. È più potente nel bloccare le convulsioni PTZ. Il valproato sembra agire da molteplici meccanismi: (a) Prolungamento dipendente dalla frequenza della fenitoina dell’inattivazione del canale Na+, (b) Debole attenuazione della corrente ” T ” mediata da ca2+, (c) Aumento del rilascio di inibitori trasmettitore GABA inibendo la degradazione e probabilmente aumentando la sua sintesi dall’acido glutammico. Il più preciso che esercita effetti antiepilettici rimane da determinare in modo conclusivo. VPA può anche bloccare i canali Ca2 + di tipo T in modo simile a quello riportato per ESM. Un tale effetto spiegherebbe la sua efficacia contro le crisi generalizzate di assenza. Tuttavia, la riduzione delle correnti Ca2+ di tipo T osservata con VPA nei neuroni afferenti primari del ratto è modesta e richiede concentrazioni di farmaco relativamente elevate.

• Gabapentin: Gabapentin (GBP) è un nuovo composto, strutturalmente correlato al GABA, che è efficace nel trattamento aggiuntivo delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria. Questo derivato lipofilo del GABA attraversa al cervello e migliora il rilascio del GABA, ma non funge da agonista al ricevitore di GABAA. Gabapentin è considerato un primo farmaco ine per il dolore dovuto alla neuropatia diabetica e la nevralgia post terapeutica ha anche un effetto profilattico nell’emicrania. I primi sforzi per identificare il meccanismo d’azione della GBP hanno proposto un’interazione con il sistema di trasporto degli aminoacidi L-amminici, con conseguente alterazione delle concentrazioni citosoliche ed extracellulari di diversi aminoacidi, tra cui L-leucina, L-valina e L-fenilalanina.

• Felbamato: il felbamato (FBM) è un dicromato approvato dalla food and Drug Administration per le crisi parziali. Si ritiene che FBM sia il primo AED efficace con un’azione diretta sul sottotipo NMDA del recettore del glutammato. Inibisce gli aumenti NMDA / glicina-stimolati in Ca2 + intracellulare, riduce le correnti interne evocate dall’applicazione di NMDA ai neuroni striati e blocca i potenziali postsinaptici eccitatori mediati dal recettore NMDA.Prove considerevoli suggeriscono che l’FBM interagisce con il sito di riconoscimento della glicina insensibile alla stricnina sul complesso del recettore NMDA.FBM inibisce il legame degli antagonisti della glicina ad alta affinità in questo sito e i suoi effetti anticonvulsivanti in diversi modelli sperimentali sono bloccati dalla glicina e dai composti sintetici del sito di glicina.

• Topiramato: Topiramato (TPM) il derivato del sulfamato è attivo contro le crisi parziali e generalizzate nell’uomo. TPM è una sostanza anticonvulsiva di nuova concezione approvata per l’uso dal 1998. È caratterizzato da un complesso meccanismo d’azione. Il TPM ha un ampio spettro di azione modula i canali del sodio attivati dalla tensione e l’afflusso di cationi attraverso i canali del recettore AMPA e KA. Ulteriori meccanismi di azione sono il potenziamento delle correnti mediate dai recettori GABAA e l’inibizione degli isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Il TPM inoltre inibisce l’anidrasi carbonica, sebbene, come lo ZNS, questo effetto non contribuisca alla sua azione antiepilettica.

Farmaci antiepilettici con meccanismi di azione sconosciuti 28, 29, 30:

• Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) è anticonvulsivanti di nuova concezione che è stato approvato per usi clinici. LEV è una pirolidina, S-enantiomero dell’analogo etilico di piracetam, un agente nootropico ampiamente usato negli anziani. È stato riportato che la proteina sinaptica della vescicola SV2A con una massa di circa 90 kDa è il sito specifico di legame LEV. Ciò suggerisce, insieme alla forte correlazione tra le affinità di legame dei derivati LEV e LEV e le loro potenze anti-convulsioni, che LEV agisce modulando la funzione esocitolica di SV2A. Così, LEV possibilmente migliora il rilascio del neurotrasmettitore inibitorio. LEV possiede un meccanismo presinaptico di azione di distinto da quello degli altri AED. LEV e LTG sono stati in grado di ridurre sia l’ampiezza che la durata del PDSs, nonché l’elevazione concomitante del Ca2+ intracellulare in modo dipendente dalla concentrazione. Ad alte concentrazioni, oltre la rilevanza terapeutica, LEV ha indotto una piccola riduzione dell’ampiezza del picco e un prolungamento della fase di decadimento delle correnti GABA-gate. Altri lavori sperimentali hanno indicato che né le funzioni cellulari di base né le neurotrasmissioni normali sono modificate da questa sostanza 31.

CONCLUSIONE: Secondo la definizione, le epilessie sono il gruppo di disturbi. C’è una necessità immediata di comprendere appieno il meccanismo d’azione di ogni AEDS individualmente al fine di comprendere la fisiologia del percorso delle crisi e per il migliore trattamento delle epilessie. Dalle prove attualmente disponibili basate su dati valutati si può concludere che GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB e ZNS sono risultati appropriati per il trattamento aggiuntivo delle crisi parziali refrattarie. Negli adulti, GBP, LEV, LTG, OXC e TPM possono essere utilizzati anche per il trattamento di crisi parziali refrattarie nei bambini.

Il meccanismo di azione dei farmaci anti-convulsivanti farmaci post-sinaptica recettore GABA sono Barbiturici, Benzodiazepine, Vigabatrin, Valproato di Sodio, Gabapentin, Tiagabine, o attraverso l’inibizione dell’azione, la tensione di canali ionici sensibili sono Fenitoina, Carbamazepina, Lamotrigina, Topiramato, Zonisamide, o attraverso l’inibizione di tipo ‘T’ calcio attuale sono Etosuccimide, Trimethadione e Valproato di Sodio. Il futuro del trattamento delle epilessie è centrato sul meccanismo d’azione dei singoli farmaci e sul paziente.

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