La distribuzione di profili specifici per età PSA in uomini irlandesi sani tra 20 e 70

Abstract

Sfondo. Si stima che l’Irlanda abbia il più alto tasso europeo di incidenza di cancro alla prostata (Pca) nel 2006, che aumenterà del 275% entro il 2025. Questo studio mirava a determinare i valori di taglio del PSA in diversi gruppi di età di pazienti maschi sani senza Pca. Metodo. 660 uomini in un programma pilota di salute maschile, di età compresa tra 18 e 67 anni, avevano analizzato il PSA. Gli uomini sono stati raggruppati in 8 gruppi di età a intervalli di 5 anni: 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, e 64-70. Risultato. La regressione lineare dimostra una velocità PSA di 0,024 ng / ml / anno. L’intervallo di confidenza del 95% dimostra una linea quasi piatta di valori di PSA da 20 a 50 anni e aumenta dopo. Quando trasformato logaritmicamente, il PSA si correla molto con i valori attesi dalla distribuzione normale (0.98). Un modello di regressione quantile polinomiale frazionario è stato utilizzato per prevedere la mediana e il 95 ° percentile per il PSA come segue: 30-34 (0.73, 1.57), 35-39 (0.71, 1.65), 40-44 (0.73, 1.85), 45-49 (0.78, 2.17), 50-54 (0.88, 2.63), 55-59 (1.01, 3.25), 60-64 (1.20, 4.02), e 64-70 (1.43, 4.96). Conclusione. I livelli di PSA sono simili ad altri gruppi razziali ma non così alti come i caucasici statunitensi fino agli anni 65. Questi dati definiscono il PSA previsto per la popolazione irlandese e forniscono un riferimento per i futuri programmi di screening.

1. Introduzione

Il cancro alla prostata (PCa) è il tumore più comunemente diagnosticato tra gli uomini in molte nazioni industrializzate. Si stima che l’Irlanda abbia avuto il più alto tasso di incidenza di PCa in Europa nel 2006 e si prevede che l’incidenza sia aumentata del 275% tra il 2000 e il 2025, date le tendenze attuali e l’invecchiamento della popolazione. Al contrario, il tasso di mortalità PCa tra gli uomini irlandesi è stato stimato essere il decimo più alto in Europa .

L’antigene prostatico specifico (PSA) è una serina esterasi, prodotta quasi esclusivamente dall’epitelio prostatico . Il suo uso come marcatore tumorale è stato stabilito per oltre venti anni . Tuttavia, non è specifico per PCa e ha un alto tasso di falsi positivi quando viene utilizzato come strumento di screening .

Il limite superiore normale di PSA, 4.0, non è sempre preciso per tutte le età . I documenti hanno suggerito che i valori di taglio specifici per l’età per lo screening del PSA sono migliori rispetto al singolo cut-off attualmente utilizzato di 4.0 ng / mL . Il PSA può aumentare con l’iperplasia prostatica; pertanto, ci si aspetterebbe che il livello di PSA dovrebbe essere inferiore negli uomini più giovani. Il singolo cut-off attualmente utilizzato di 4,0 ng / mL sottovaluta il rischio di cancro nei pazienti più giovani e può anche causare biopsie non necessarie negli uomini più anziani con iperplasia prostatica benigna . Tuttavia polemiche circonda questa definizione di livello normale di PSA, più recentemente dal Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) che ha dimostrato un 17% di uomini con PSA <2.0 ng/mL sono stati trovati per ospitare PCa (11.8% erano di alto grado).

Gli intervalli di riferimento specifici per età per il PSA sono stati presentati per la prima volta da una popolazione basata sulla comunità di 471 uomini bianchi americani sani di Oesterling . Vi è una crescente preoccupazione per l’applicabilità generale di tali intervalli di riferimento. Razze diverse hanno le loro gamme di riferimento a causa dell’influenza delle differenze geografiche ed etniche . Studi simili hanno presentato un certo numero di diversi gruppi di uomini , ma nessuno studio su larga scala è stato condotto negli uomini irlandesi.

L’Irlanda è un paese con una popolazione in gran parte omogenea di estrazione celtica con un tasso tradizionalmente basso di immigrazione e trarrebbe beneficio dalla valutazione del suo particolare profilo PSA. Fino ad ora, abbiamo utilizzato gamme di PSA stabilite a livello internazionale basate sullo studio Oesterlings .

Per ottimizzare l’applicazione del test PSA in Irlanda, questo studio è stato eseguito per determinare i valori di cutoff in diversi gruppi di età sulla base della valutazione clinica di un gran numero di pazienti maschi sani sottoposti a esami sanitari senza una diagnosi di PCa.

2. Materiali e metodi

Nell’ambito di un programma pilota di promozione della salute urologica, tutti i dipendenti di sesso maschile di una banca multibranch sono stati invitati a sottoporsi a screening. Questo è stato pubblicizzato ai dipendenti 5000 della banca utilizzando il sistema intranet. Entro 24 ore, il reclutamento è stato chiuso a soggetti 660, tra 18 e 67 anni. Tutti i pazienti non avevano evidenza clinica di PCa. Questo è stato valutato mediante questionario e esame rettale digitale.

Gli uomini sono stati raggruppati in 8 gruppi di età a intervalli di 5 anni: 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, e 64-70. Sono stati prelevati campioni di sangue da ciascun paziente e il PSA totale è stato misurato utilizzando un analizzatore del test dei marcatori tumorali, utilizzando il test IMx (Abbot Laboratories, Chicago).

Tutti i dati sono stati anonimizzati ma collegati con un identificativo del paziente e memorizzati in modo sicuro nel reparto di Urologia su un computer protetto da password.

3. Analisi statistica

I dati sono stati analizzati utilizzando Stata Release 7. Poiché il focus dell’analisi era sulla determinazione dei valori di riferimento per la popolazione, è stata utilizzata la regressione quantile, come implementata nella procedura qreg di Stata. A differenza della regressione convenzionale dei minimi quadrati, che predice il valore medio della variabile di interesse, la regressione quantile può essere utilizzata per prevedere un percentile specifico. In questo caso, abbiamo scelto la mediana e il 95 ° percentile come fornire le informazioni più utili sulla distribuzione del PSA per età nella popolazione irlandese. I modelli di regressione polinomiale frazionale sono stati utilizzati per consentire alla relazione tra età e PSA di discostarsi dalla linearità, utilizzando un algoritmo originariamente sviluppato da Royston e successivamente implementato nella procedura fracpoly di Stata. I polinomi frazionari sono ideali per problemi in cui l’obiettivo è modellare correttamente la forma di una relazione, rendendoli un metodo prezioso nel calcolo delle norme di popolazione.

4. Risultati

L’età media dei pazienti era di 58 anni (intervallo 25-70). Nell’intera coorte, il livello medio di PSA era 1.7 (mediana 0.9 gamma 3-83).

La distribuzione del PSA era approssimativamente lognormale (Figura 1). Tuttavia, anche quando il log-trasformato, la relazione tra PSA ed età si è allontanata leggermente dalla rigorosa linearità. Una curva più liscia di LOESS che misura il 99% delle osservazioni ha mostrato che il rapporto tra PSA ed età è diventato più ripido con l’avanzare dell’età. La regressione quantile polinomiale frazionaria è stata utilizzata per stimare la mediana e il 95 ° percentile della distribuzione del PSA in funzione dell’età, insieme ai loro intervalli di confidenza associati al 95%. Queste stime sono riportate nella Tabella 1 a intervalli di cinque anni tra i 25 e i 65 anni.

Figura 1

Il grafico mostra la relazione tra età e PSA (su una scala log) con una spline cubica con lambda impostato su 10.000.

Come si può vedere dalla Tabella 1, il PSA mediano inizia a salire tra i 40 e i 50 anni e raggiunge un previsto 1 ng/mL all’età di 55 anni. Il 95 ° centile in un uomo di 60 anni è 4 ng / mL, ma sale a poco meno di 5 ng/mL all’età di 65 anni.

5. Discussione

Sono stati introdotti intervalli di riferimento specifici per età per aumentare la specificità e la sensibilità di un risultato PSA. I dati trasversali derivati dallo studio sugli uomini nella contea di Olmsted, nel Minnesota, suggeriscono che il PSA sierico aumenta con l’avanzare dell’età . Nello studio longitudinale di Baltimora sull’invecchiamento, l’aumento mediano osservato nel PSA sierico degli uomini in assenza di malattia prostatica è stato di 0,03 ng/mL/anno. Di conseguenza, le fasce di riferimento specifiche per età devono subire adeguamenti proporzionati. Le gamme di riferimento specifiche per età raccomandate Oesterling proposte in base ai dati della contea di Olmsted per il PSA sierico sono 0-2, 5 ng/mL per gli uomini di età compresa tra 40 e 49 anni, 0-3, 5 ng/mL per gli uomini di età compresa tra 50 e 59 anni, 0-4, 5 ng/mL per gli uomini di età I nostri risultati sono ampiamente in accordo con questi intervalli, anche se la mancanza di partecipanti più anziani ci ha reso impossibile calcolare i valori previsti oltre i 65 anni. L’ipotesi originale proposto da Oesterling era che età-specifici intervalli di riferimento per il siero PSA potrebbe rilevare in precedenza confinati all’organo di cancro alla prostata negli uomini più giovani in un momento in cui i tumori sono potenzialmente più suscettibili di cura (aumento della sensibilità), mentre, allo stesso tempo, meno di rilevare i tumori negli uomini più anziani che potrebbero avere clinicamente insignificante tumori o che hanno meno di 10 anni di aspettativa di vita (maggiore specificità).

L’uso di soggetti più giovani in questo studio dimostra i livelli di PSA in un gruppo in cui PCa e iperplasia prostatica benigna sono meno prevalenti. I livelli di PSA cambiano molto poco tra i venti ei cinquanta anni. È interessante notare che il PSA mediano non aumenta fino a questa età dato che vi è evidenza istologica di BPH negli uomini sulla trentina . La bassa prevalenza della patologia prostatica negli uomini sulla trentina può spiegare il PSA previsto in aumento al 95 ° centile dall’età di 35 anni, mentre il valore mediano rimane invariato per altri dieci anni. Gli aumenti osservati nel PSA possono riflettere la prevalenza crescente della patologia piuttosto che un processo fisiologico di invecchiamento.

Idealmente, l’uso di intervalli di riferimento specifici per età dovrebbe utilizzare la tabella di riferimento specifica per il normale profilo PSA della popolazione. È stato trovato che se gli intervalli di riferimento specifici per età derivati dalle popolazioni bianche fossero applicati ai neri, oltre il 40% dei casi di PCa sarebbe mancato . Allo stesso modo, nei pazienti giordani mostrano valori di PSA totali più elevati e quelli sono più ampiamente distribuiti rispetto a quelli dei precedenti rapporti, in particolare negli uomini più anziani .

Il potenziale pregiudizio esiste in questo studio in quanto gli uomini che si sono offerti volontari per l’inclusione provengono da un background bancario che può rappresentare una classe socioeconomica urbana più elevata e quindi una base di conoscenza come dimostrato in precedenza (Casey RG, Prostate cancer knowledge in Irish men, lavoro inedito). In secondo luogo, potrebbe esserci anche un “pregiudizio volontario” poiché gli uomini che si sono offerti volontari possono essere più attenti alla salute.

L’analisi di regressione suggerisce che un concomitante aumento del volume prostatico può spiegare alcuni degli aumenti legati all’età del PSA sierico. Altri fattori suggeriti includono (a) prostatite subclinica/clinica, (b) attacchi intermittenti di ischemia prostatica/infarto e (c) la presenza di PCa che non può essere rilevata dai metodi attualmente disponibili. Inoltre, man mano che gli uomini invecchiano le loro prostate possono diventare più permeabili a causa della rottura delle barriere fisiologiche, che normalmente impediscono al PSA di entrare nella circolazione generale . Suggeriamo che i livelli stabili di PSA tra i 20 ei 50 anni riflettano la relativa assenza di malattia e che gli aumenti successivi siano dovuti allo sviluppo di PCa o BPH. I nostri intervalli di riferimento sono puramente statistici e non possono definire rigorosamente lo stato della malattia degli uomini senza istologia della prostata o campioni di prostatectomia radicale. Un altro approccio sarebbe quello di ripetere il PSA in tutti gli uomini 660 a intervalli per definire le velocità del PSA per ogni individuo e osservare la coorte per l’eventuale diagnosi di PCa.

Abbiamo confermato la relazione tra età e livello di PSA, ma gli attuali livelli medi di PSA erano inferiori (Tabella 1) rispetto a quelli riportati da Oesterling e in conformità con i rapporti di Thompson et al. e Loeb et al. . In particolare, questa relazione tra livello di PSA ed età è meno pronunciata in questa coorte contemporanea di quanto non fosse negli uomini studiati da Oesterling 12 anni fa.

Questo fenomeno può essere spiegato dagli sforzi di diagnosi precoce basati sul PSA, che hanno eliminato quegli uomini con alti valori di PSA. I risultati attuali sono unici nell’origine della popolazione. Indicano che i livelli di PSA richiedono una rivalutazione in paesi diversi dagli Stati Uniti, dove lo screening è stato applicato con forza ed entusiasmo.

Il presente studio dimostra livelli di PSA simili ad altri gruppi razziali, il che significa che gli standard internazionali sono applicabili a questa popolazione. Tuttavia, dalla Tabella 2 si può notare che i livelli di PSA negli uomini irlandesi non sono alti come i caucasici degli Stati Uniti occidentali fino all’età di 65 anni e si trovano da qualche parte a metà strada tra il livello occidentale e quello asiatico prima di questo. Inoltre, fornisce un riferimento dei livelli di PSA previsti per i maschi irlandesi fino all’età di settant’anni. I nostri risultati possono aiutarci ad aumentare la sensibilità e la specificità nel rilevamento di PCa in diversi gruppi di età. Pertanto, i livelli di PSA dovrebbero essere rivalutati in altri paesi / continenti in cui la rilevazione di PCa e la sua composizione genetica possono differire dagli Stati Uniti.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.