Lo strano caso di Premarin

Fino al 1986, Premarin non era un grosso problema. Isolata dalle cavalle gravide, la complessa miscela ora nota per contenere più di 50 estrogeni è stata introdotta nel 1942 da Wyeth Ayerst (ora una divisione di American Home Products, con sede a Philadelphia) come trattamento per le vampate di calore e altri sintomi della menopausa. Era un prodotto di successo per il produttore, ma i suoi giorni migliori dovevano ancora venire.

Nel 1986, la FDA ha annunciato che Premarin e altri estrogeni ad azione breve erano efficaci nel combattere la perdita ossea associata all’osteoporosi. Improvvisamente, un farmaco che le donne stavano assumendo a breve termine era il trattamento di scelta per un problema cronico a lungo termine.

” Non c’era un grande mercato per chiunque di fare qualcosa fino Premarin è stato concesso l’indicazione di osteoporosi, ” dice Kenneth Phelps, vice presidente delle operazioni cliniche a Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed aveva una versione generica di Premarin, noto semplicemente come estrogeni coniugati USP, che sperava di sfruttare in questa nicchia ritrovata. “Il mercato scoppiò e Premarin afferrò il giorno. letteralmente ogni donna in postmenopausa dovrebbe prendere Premarin per il resto della sua vita”, dice Phelps.

La nuova indicazione prometteva un mercato sconcertante, ma ha anche sfiorato un dibattito scientifico. Improvvisamente, la FDA si è trovata di fronte a un prodotto di birra di streghe che era stato dimostrato sicuro ed efficace per l’uso a breve termine, ma era altrimenti poco conosciuto. I test iniziali hanno mostrato che le compresse di Premarin seguivano uno schema di biodisponibilità a lento rilascio, mentre i generici esistenti erano a rilascio immediato. ” Hanno detto, ‘whoops, non possiamo avere che perché ci potrebbe essere un sacco, ’ ” dice Phelps.

” Avevamo certificato che i generici erano intercambiabili con Premarin, ma quando lo abbiamo guardato dal punto di vista della scienza, non era così”, afferma Janet Woodcock, direttore del Centro per la valutazione e la ricerca dei farmaci della FDA (CDER).

L’agenzia ha immediatamente deciso di determinare la biodisponibilità di Premarin e le sue proprietà farmaceutiche. I risultati hanno portato a una lunga lotta tra i membri dell’industria generica, Wyeth Ayerst e la FDA. Anche i gruppi di difesa delle donne sono entrati in azione, perché l’esito della battaglia determinerebbe le future alternative a un farmaco le cui vendite alle donne americane hanno superato $1.5 miliardi in 1999.

Uno standard diverso
Quando Premarin è stato introdotto nel 1942, la legge federale ha richiesto Wyeth Ayerst per dimostrare solo la sua sicurezza, non la sua efficacia. Ma in risposta agli emendamenti del 1962 al Food, Drug, and Cosmetic Act, la FDA ha esaminato i prodotti esistenti. In 1972, l’agenzia ha pubblicato un avviso del registro federale che annuncia che Premarin ed altri prodotti dell’estrogeno erano stati efficaci nel trattamento dei sintomi della menopausa. L’agenzia ha anche deciso che due estrogeni—estrone solfato e equilin solfato—erano i principali responsabili dell’attività di Premarin, e ha gettato le basi per le presentazioni abbreviate di New Drug Application (ANDA) di versioni generiche.

Ma il controllo degli anni ‘ 80 ha dipinto un quadro diverso. La scoperta immediata è stata una disparità nella biodisponibilità tra Premarin e le sue versioni generiche, ma la complessità della miscela—Premarin può contenere 50 o più estrogeni con un certo livello di attività biologica—presto messo in dubbio se le versioni generiche del farmaco erano veri equivalenti farmaceutici.

La FDA ha condotto analisi dettagliate delle concentrazioni di estrogeni nel sangue e nelle urine nelle donne che assumevano Premarin e alla fine ha concluso che i generici sintetici allora sul mercato non potevano più essere considerati generici.

Nel 1991, la FDA lasciò cadere la bomba e ritirò l’approvazione di tutti gli ANDAs per gli estrogeni generici, lasciando Premarin ancora una volta solo sul mercato. Ciò ha lasciato aziende come Barr Laboratories e Duramed, che producevano generici del farmaco, fuori al freddo. Nel 1992, la farmacopea degli Stati Uniti ha pubblicato una monografia che stabilisce che tre estrogeni supplementari devono essere inclusi in tutta la versione generica.

Il richiamo di una quota dell’enorme mercato di Premarin spinse Duramed e Barr a riprovare, ed entrambe le società presentarono nuovi ANDAs rispettivamente nel 1994 e nel 1995. “sarebbe stato un risultato difficile ottenere un prodotto che sarebbe bioequivalente a Premarin. Era costoso e ad alto rischio, e Barr e Duramed erano gli unici due combattenti che erano interessati a dare un colpo”, dice Phelps di Duramed.

La buona notizia era che l’ANDA richiedeva solo la dimostrazione di bioequivalenza e adeguati controlli di produzione, e nessuna prova aggiuntiva di efficacia.

La cattiva notizia era che più posti di blocco si trovavano davanti. Nel 1995, i laboratori Barr avevano sviluppato un sintetico che includeva estrone solfato e equilin solfato e presentato un ANDA nel luglio dello stesso anno. Ma nel novembre 1994, Wyeth Ayerst-che aveva condotto le proprie ricerche sui componenti di Premarin-ha presentato una petizione dei cittadini alla FDA, sostenendo di aver trovato un altro componente critico di Premarin: delta-8,9-deidroestrone solfato (DHES). La società aveva lavorato al progetto anche prima che la FDA ha chiesto di caratterizzare gli ingredienti di Premarin nei primi anni 1990, dice Mike Dey, presidente di ESI Lederle (St. Davids, PA), una divisione di Wyeth Ayerst, la cui società madre è American Home Products.

“ ” Eravamo preoccupati che l’agenzia avrebbe applicato uno standard diverso per gli estrogeni coniugati rispetto a quello richiesto per altri generici, a causa della complessità del prodotto . . . che avrebbero cercato di risolvere questo abbassando gli standard invece di lavorare attraverso le difficili questioni scientifiche per assicurarsi che gli standard fossero coerenti su tutti i prodotti”, afferma Dey. L’osteoporosi è un problema particolare perché è una cosiddetta malattia silenziosa che non si rivela fino all’inizio della debolezza ossea. “Poiché è silenzioso, le donne non sono consapevoli se la terapia non funziona fino a quando le loro ossa non si fratturano. Se l’agenzia dovesse rilassare i suoi standard, le donne non potrebbero più essere sicure di ottenere l’efficacia necessaria per proteggerle dall’osteoporosi”, afferma Ley.

La ditta aveva raccolto prove precliniche e condotto due studi clinici che dimostravano che il DHES aveva un profilo clinico unico. La FDA ha preso in considerazione le nuove informazioni e nel luglio 1995, il comitato consultivo sui farmaci per la fertilità e la salute materna dell’agenzia ha dichiarato che nessuno aveva dimostrato se il solfato di estrone e il solfato di equilin fossero sufficienti per spiegare l’attività di Premarin. L’agenzia ha quindi preso una posizione insolita decidendo di mettere l’onere sui produttori di farmaci generici per dimostrare che i loro prodotti erano farmacologicamente equivalenti a Premarin.

Nel 1997, “La FDA ha cambiato nuovamente la sua posizione e ha detto che solo un prodotto naturale lo farà”, afferma Bruce L. Downey, presidente e CEO di Barr Laboratories.

Tale posizione è stata delineata in una nota del maggio 1997. Tuttavia, la FDA non è arrivata a questa decisione alla leggera. Un dibattito filosofico infuriava all’interno dell’organizzazione, secondo Roger L. Williams, che era il direttore dell’Ufficio dei farmaci generici nei primi anni 1990 e in seguito un vice direttore del CDER dal 1994 fino a quest’anno, quando è stato nominato CEO e vice presidente esecutivo della Farmacopea degli Stati Uniti.

“ ha concluso che . . . l’onere ricade sul generico per dimostrare l’equivalenza farmaceutica”, afferma Williams. “Direi che il pioniere ha sempre l’onere della prova, che qualunque cosa ci sia dentro è ciò che sta creando sicurezza ed efficacia. Parte del problema era che Premarin è stato approvato in un momento in cui (il governo) richiedeva solo prove di sicurezza, non di efficacia. Quando la FDA ha aggiornato lo stato di efficacia di Premarin nel 1971, l’agenzia ha concluso che due ingredienti primari hanno creato l’efficacia.”

Williams non riuscì a convincere i suoi colleghi. “Quindi, per alcuni aspetti, l’onere è sul produttore generico se desiderano lasciare le cose fuori (di un generico), ma non lo ridurremo all’assurdità e richiederemo tracce di contaminanti”, afferma Woodcock. “Ma . . . c’è un problema di pura potenza, perché potresti avere piccole quantità di 10 o 20 estrogeni e devi aggiungerli per avere la stessa potenza estrogenica del tuo prodotto innovatore.”

Un ordine alto per i produttori generici? Woodcock ammette che lo è. “Abbiamo detto nel memo che abbiamo pensato che fosse più plausibile che un prodotto estrogeno derivato naturalmente potesse essere trovato per essere farmacologicamente equivalente a Premarin-è difficile immaginare uno sintetico”, dice.

Andando avanti
Quel pronunciamento ha effettivamente concluso la corsa generica, almeno per il momento. Nel marzo di quest’anno, la FDA ha rilasciato un progetto di documento di orientamento per l’analisi chimica di Premarin, che potrebbe innescare un altro giro di generici (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Tuttavia, Williams pensa che le prospettive per un generico Premarin siano desolanti. “Ci sono molti prodotti disponibili per trattare i sintomi vasomotori della menopausa. . . . Penso che le persone stiano cercando di sviluppare generici di prodotti naturali , ma sarà difficile.”

Duramed ha deciso di andare avanti, presentando un ANDA per il suo prodotto—soprannominato Cenestin—che è stato finalmente approvato nel marzo 1999 per il trattamento delle vampate di calore. Non ha lo status di generico, tuttavia, che smorza le sue prospettive. Tuttavia, Phelps è ottimista. Cenestin si basa su un sistema di rilascio controllato che crede sia superiore alle proprietà di biodisponibilità di Premarin e potrebbe ridurre gli effetti collaterali come il dolore al seno. “Forse con il profilo del livello ematico più favorevole di Cenestin, le donne potrebbero trovare una migliore tolleranza del nostro farmaco”, dice, notando che le donne spesso smettono di prendere Premarin a causa di effetti collaterali come la tenerezza del seno, il sanguinamento o la preoccupazione per lo sviluppo del cancro al seno.

Non sorprendentemente, Downey è irritato per il risultato. “Non riesco a pensare a nessun altro caso in cui gli standard siano stati modificati in questo modo, e questo è successo due volte. Penso che American Home Products abbia prestato una straordinaria attenzione nell’arena politica e si sia armato di un talento legale e di lobbying estremamente dotato. È stato un trionfo della politica sulla scienza”, dice. Tuttavia, Barr continua la ricerca sui sintetici nella speranza che la FDA cambierà la sua posizione, così come su fonti naturali alternative che potrebbero avere un colpo migliore a essere considerato come un generico.

Il Phelps di Duramed è più sanguigno. “Come azionista senti che la FDA ha tirato fuori il tappeto da sotto di noi. E ‘ giusto? C’è la sensazione che hai investito sulla base dei migliori consigli del governo, e poi hai perso a causa del processo. Ma come scienziato, impari qualcosa ogni giorno . . . fissare gli standard è impossibile. La migliore comprensione vale fino a quando non impari qualcosa di nuovo. Da un punto di vista scientifico, Wyeth Ayerst ne ha approfittato”, afferma.

Woodcock è simpatico ma fermo. “So che c’è un po’ di amarezza perché la comunità è andata avanti per molto tempo da una monografia esistente . Nel frattempo, la scienza era cambiata un po ‘ e la nostra conoscenza degli estrogeni e dei recettori aumentava. . . . Questo non era giusto per le persone che avevano sviluppato un nuovo prodotto basato sulla monografia”, ammette.

Lezioni apprese
Come con tutti gli aspetti della scoperta della droga, la scienza marcia su. E anche se la controversia su Premarin è stata dolorosa sia per l’industria che per la FDA, potrebbe ancora dare i suoi frutti.

Gli estrogeni hanno applicazioni ben oltre alleviare i sintomi della menopausa e dell’osteoporosi-gli studi suggeriscono effetti protettivi contro le malattie cardiovascolari, il morbo di Alzheimer e altre condizioni. E, una comprensione più intricata degli estrogeni potrebbe aiutare nella lotta contro le forme estrogeno-rispondenti di cancro al seno.

Nel 1995, i ricercatori hanno scoperto un secondo recettore degli estrogeni nei ratti, ER-b. Il suo ruolo fisiologico non è stato individuato, secondo Dey, ma generalmente risiede in tessuti diversi rispetto a ER-a.

“Alcuni ricercatori ritengono di poter modulare gli effetti di uno sull’altro, mentre altri credono che siano recettori distinti che funzionano in modo indipendente . . . se possiamo stabilire la selettività per il recettore beta, possiamo confrontare quali geni sono attivati rispetto al recettore alfa. Molti dei componenti di Premarin hanno diverse affinità di legame con i due recettori”, afferma Dey.

Ciò suggerisce che tutto lo strizzare la mano su un generico Premarin potrebbe non essere stato del tutto vano. Gli sforzi per stuzzicare i composti e comprendere le attività biologiche di una miriade di componenti della birra delle streghe potrebbero pagare grandi dividendi in quanto il significato dei due recettori nella malattia diventa sempre più chiaro. “Se riusciamo a trovare una molecola o molecole selettive per alfa o beta e in grado di migliorare l’efficacia e ridurre al minimo gli effetti collaterali, allora sarebbe un risultato molto eccitante di tutto questo”, afferma Dey.

Altre terapie farmacologiche per l’osteoporosi
Sebbene il trattamento onorato per aiutare a prevenire e alleviare l’osteoporosi postmenopausale sia la terapia sostitutiva con estrogeni, le domande sugli effetti dell’ormone su altri sistemi corporei hanno portato allo sviluppo di altri farmaci. Tra questi ci sono modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), uno dei quali, raloxifene, è stato recentemente approvato dalla FDA per la prevenzione dell’osteoporosi. Nel 1995, l’alendronato, un composto bifosfonato, è diventato il primo farmaco di prescrizione non ormonale usato per trattare l’osteoporosi nelle donne in postmenopausa. Aiutando a inibire la disgregazione ossea, il farmaco porta ad un aumento cumulativo della densità ossea. In recenti studi clinici, il risedronato, un altro composto bifosfonato, ha ridotto fino al 58% il rischio di frattura dell’anca nelle donne con bassa densità minerale ossea. Come il loro principale effetto collaterale, i composti bifosfonati possono causare disturbi digestivi.