L’uso di farmaci per l’asma

Miglia Weinberger, MD
Professore di Pediatria
Allergia, Immunologia e Polmonare

Farmaci per l’asma deve essere vista in due grandi categorie funzionali:

• misure di Intervento – quei farmaci usati per fermare i sintomi acuti di asma
• misure di Manutenzione – quei farmaci utilizzati per prevenire i sintomi che si verificano. Tuttavia, i farmaci di mantenimento non impediscono cure mediche urgenti o ricoveri da esacerbazioni acute di asma e non hanno pertanto alcun valore di routine per quei pazienti la cui asma è limitata a esacerbazioni indotte da infezioni respiratorie virali intermittenti, come è più comune tra i bambini in età prescolare. L’uso precoce delle misure di intervento è essenziale per quelle esacerbazioni acute.

Tutti i pazienti con asma richiedono la disponibilità di misure di intervento. Solo i pazienti con asma cronico o lunghi periodi di sintomi persistenti o ostruzione delle vie aeree richiedono farmaci di mantenimento. Tuttavia, nessun farmaco di mantenimento sicuro è affidabile efficace nel prevenire tutte le esacerbazioni acute, specialmente quelle innescate da infezioni respiratorie virali. I pazienti che hanno solo asma intermittente innescato da infezioni respiratorie virali non sono suscettibili di beneficiare di farmaci di mantenimento in quei momenti.

Quali sono le misure di intervento più efficaci?

Esistono due categorie di farmaci che, se usati in modo appropriato, forniscono un intervento altamente efficace:

• Broncodilatatori inalatori – questi rilassano rapidamente lo spasmo della muscolatura liscia bronchiale che restringe le vie aeree e crea ostruzione al flusso d’aria.
• Farmaci anti-infiammatori corticosteroidi assunti per via orale o, se necessario, per iniezione – questi diminuiscono l’edema della mucosa e fermano le secrezioni mucose che ostruiscono le vie respiratorie.

Le misure di intervento iniziale più efficaci sono i broncodilatatori inalatori della classe di farmaci noti come beta-2 agonisti. Il più comune di questi è albuterolo (noto come salbutamolo al di fuori degli Stati Uniti). Può essere consegnato da vari dispositivi nebulizzatori e inalatori dosati. Pirbuterolo è strettamente legato al albuterolo ed è terapeuticamente equivalente; è disponibile come un dispositivo dosato che fornisce il farmaco automaticamente dopo inalazione (il marchio è Maxair Autohaler). Ci sono molti altri disponibili in questa famiglia, ma sono meno comunemente usati e non hanno alcun vantaggio rispetto albuterolo e pirbuterolo. Efficaci come questi agenti sono per il sollievo dei sintomi acuti, non forniscono alcun valore come farmaco regolarmente programmato.

Albuterolo e altri beta-2 agonisti sono disponibili anche in compresse e sciroppi per somministrazione orale. Tuttavia, sono molto meno efficaci per quella via e hanno più effetti collaterali. Un altro broncodilatatore inalato non correlato ai beta-2 agonisti è ipratropio (Atrovent). È disponibile come soluzione per nebulizzatore o inalatore a dose misurata. Non ha alcun ruolo di routine nella gestione ambulatoriale di asma, ma può essere di valore da aerosal nella cura di emergenza impostazione quando c’è grave ostruzione delle vie aeree che risponde in modo inadeguato a albuterolo aerosol.

AVVERTENZA: Il pericolo maggiore da un uso eccessivo di broncodilatatori inalatori per l’intervento deriva dalla loro pronta ma spesso transitoria efficacia. Ciò può provocare il riconoscimento ritardato e la progressione della componente infiammatoria dell’ostruzione delle vie aeree da asma. I broncodilatatori inalati alleviano solo il restringimento delle vie aeree dallo spasmo della muscolatura liscia bronchiale. Un breve ciclo di corticosteroidi orali può essere necessario per i pazienti che hanno periodi progressivi o prolungati di sintomi asmatici a seguito di infiammazione delle vie aeree. Tuttavia, i corticosteroidi sono lenti a lavorare, quindi è importante riconoscere il più presto possibile quando questo inalatore è incompletamente efficace, suggerendo che l’infiammazione oltre al broncospasmo è presente e che i corticosteroidi orali possono essere necessari per prevenire cure di emergenza o ospedalizzazione. Mentre ripetere l’inalatore è appropriato se un uso iniziale è incompletamente efficace, la necessità di un terzo uso in un periodo di 4 ore per sintomi ricorrenti o l’uso ripetuto con periodi decrescenti di efficacia richiede una chiamata immediata al medico per ulteriori consigli.

Quando la risposta ai broncodilatatori beta-2 agonisti inalati è incompleta, l’infiammazione delle vie aeree è generalmente un importante contributo all’ostruzione delle vie aeree e è necessario un farmaco corticosteroide antinfiammatorio. La via orale è più efficace per invertire il processo infiammatorio acuto che causa la sub-reattività del broncodilatatore. I farmaci più comuni in questa classe utilizzati sono prednisone, prednisolone, metilprednisolone e desametasone. Alte dosi per brevi periodi di tempo (5-10 giorni) sono sicure e altamente efficaci nell’invertire l’ostruzione delle vie aeree. Se usato abbastanza presto a dosi adeguate, questa strategia impedisce la progressione dei sintomi asmatici ed evita la necessità di cure mediche urgenti o ospedalizzazione. Mentre le dosi elevate sono generalmente ben tollerate per questo periodo di tempo, alcune persone (circa il 10%) sperimentano irritabilità e altri effetti collaterali minori dopo il primo giorno o due. Diminuendo la dose in quel momento a una volta al giorno al mattino generalmente elimina quegli effetti collaterali. Metilprednisolone sembra essere meno probabilità di causare tali effetti collaterali. Prednisolone è disponibile come formulazioni liquide. Orapred e una preparazione generica di Morton Grove Pharmaceuticals a 3 mg / ml sono la migliore degustazione e la più conveniente di questi farmaci liquidi, che sono sempre più costosi delle loro forme di dosaggio solide comparabili e certamente più messier. Ai bambini può essere spesso insegnato a ingoiare forme di dosaggio solide senza masticare (non si vuole masticare una compressa di prednisone o metilprednisolone – sono molto amari). Dopo tutto, hanno tutti ingerito gomme da masticare o particelle di cibo più grandi di una compressa in quel momento. Una tecnica di successo è quella di utilizzare un prodotto non minaccioso come M&Ms o jelly bean e dire loro che per ognuno di essi inghiottono interi, arrivano a masticare i prossimi due. La maggior parte cattura abbastanza rapidamente. Per assicurare che un bambino non abbia il gusto del prednisone durante la deglutizione della compressa (che sarà un potenziale bivio per i tentativi futuri), le capsule di gelatina trasparente possono essere ottenute da un farmacista e la compressa inserita in quella (rompendo la compressa a metà se necessario in modo che si adatti). La pratica tradizionale di molti medici di usare le dosi affusolate è irrazionale ed incoerente con le prove cliniche controllate nella letteratura medica. La migliore pratica è quella di continuare una dose elevata fino a quando i sintomi sono andati e poi interrompere. Se il miglioramento non si è verificato inequivocabilmente entro 5 giorni, o se non vi è completa assenza di sintomi entro 7-10 giorni, è necessaria un’ulteriore valutazione medica.

Mentre i farmaci antinfiammatori del corticosteroide sono disponibili per la somministrazione inalatoria e orale, la via inalatoria non è ottimale efficace per il trattamento dei sintomi acuti. La via orale o iniettabile è quindi preferita per l’intervento quando si verificano esacerbazioni acute di sintomi asmatici. La via inalatoria è meglio riservata ai farmaci di mantenimento dell’asma cronico con sintomi persistenti. Le iniezioni di corticosteroidi non sono più efficaci della somministrazione orale a meno che il farmaco orale non possa essere somministrato o non venga mantenuto.

Quali sono le scelte per i farmaci di mantenimento per prevenire i sintomi in pazienti identificati come con un modello stagionale cronico o esteso di sintomi? Il farmaco di mantenimento è indicato come misura preventiva per i pazienti che hanno sintomi continui o frequentemente ricorrenti di asma. Questi pazienti hanno sintomi asmatici che ritornano prontamente anche dopo essere stati completamente cancellati con misure di intervento vigorose. Poiché il farmaco di mantenimento può essere necessario a lungo termine, la sicurezza e la convenienza sono considerazioni principali. In generale, ci sono abbastanza alternative per evitare effetti collaterali dal farmaco, e qualsiasi sospetto di effetti collaterali dovrebbe essere discusso con il medico. Ogni alternativa ha i suoi vantaggi e svantaggi. Il farmaco di mantenimento deve essere determinato sistematicamente per ciascun paziente. Non dovrebbe essere usato più di quanto sia necessario per controllare l’asma. Un singolo farmaco di mantenimento è spesso sufficiente. Due farmaci dovrebbero essere usati solo se i due forniscono un vantaggio rispetto a uno. Più di due farmaci di mantenimento per l’asma sono occasionalmente giustificati per i pazienti con asma grave. Le misure di intervento devono ancora essere disponibili per i sintomi di svolta. Nessun farmaco di mantenimento previene in modo affidabile tutte le esacerbazioni acute, specialmente quelle innescate da infezioni respiratorie virali.
Per i pazienti che richiedono farmaci di mantenimento a lungo termine, deve essere prestata un’attenta considerazione alle misure di trattamento che non comportano farmaci. Alcuni pazienti hanno i loro sintomi asmatici ridotti con misure ambientali. Mentre alcune esposizioni ambientali come il fumo di sigaretta e stufe a legna sono irritanti comuni che possono peggiorare l’asma in molti pazienti, altri comportano reazioni allergiche a sostanze che sono altrimenti innocue per le persone non allergiche. L’identificazione dell’allergia come causa di asma richiede una valutazione da parte di un medico esperto di allergeni ambientali che esaminerà la storia medica dei sintomi ed eseguirà test per identificare anticorpi allergici agli allergeni ambientali. In alcuni casi, l’uso di colpi di allergia può essere considerato come uno sforzo per diminuire la sensibilità agli allergeni inalanti giudicati importanti nell’innescare l’asma.

Una volta determinate le misure di mantenimento che controllano l’asma, la rivalutazione ripetuta a intervalli regolari aiuta a garantire la sicurezza e l’efficacia del trattamento, oltre a valutare l’adeguatezza e/o la necessità di farmaci. Corticosteroidi inalati I corticosteroidi inalati che hanno un alto grado di potenza attuale alle dosi consegnate basse sono stati disponibili negli Stati Uniti. dal 1977 con esperienza altrove per diversi anni prima di quello. Sono i singoli farmaci più efficaci per l’asma. Questi includono beclometasone dipropionato fluticasone (Flovent 44 ,110 & 220) e budesonide (Pulmicort Turbuhaler e Respules). I corticosteroidi inalatori hanno acquisito un record di sicurezza sufficiente che il loro uso come farmaco di mantenimento iniziale per l’asma chrinic è giustificato. Tuttavia, ci sono alcuni potenziali effetti collaterali che sembrano essere correlati alla dose. Sono state mostrate piccole diminuzioni della crescita, prevalentemente a dosi più elevate (ma l’asma incontrollata ha anche il potenziale per sopprimere la crescita). Negli adulti è stato osservato un aumento molto limitato del rischio di cataratta; tale rischio sembra essere correlato alla dose e alla durata della somministrazione. Potenziali effetti sul metabolismo osseo sono stati suggeriti da studi biochimici sensibili, ma lo sviluppo di osteoporosi osservato con corticosteroidi orali giornalieri a lungo termine non è stato osservato. Tuttavia, poiché il potenziale di effetti collaterali, anche se a rischio molto basso, giustifica la determinazione della dose più bassa che fornisce un buon controllo dell’asma, è possibile aggiungere altri farmaci. Questi includono salmeterolo (Serevent) e teofillina a rilascio lento, che quando aggiunti ai corticosteroidi inalatori forniscono un beneficio maggiore rispetto all’aumento della dose di corticosteroidi inalatori.Un prodotto di combinazione contenente un corticosteroide inalatorio (fluticasone) e salmeterolo è commercializzato con tre concentrazioni alternative di fluticasone, ciascuna con la dose standard di salmeterolo (Advair 100, 250 e 500). Montelukast (Singulair) fornisce anche un certo grado di beneficio aggiunto quando aggiunto a un corticosteroide inalatorio. Corticosteroidi orali alternati-i corticosteroidi orali di mattina sono stati usati per oltre 30 anni come farmaci di mantenimento per asma ed altre malattie rispondenti del corticosteroide. Lo scopo del programma di mattina alternativo era una strategia per utilizzare l’efficacia dei corticosteroidi orali per sopprimere la malattia evitando gli effetti collaterali ben riconosciuti e potenzialmente gravi dei corticosteroidi orali giornalieri a lungo termine. Mentre la maggior parte dei pazienti non avvertono gli effetti collaterali riconoscibili dai corticosteroidi orali alternati di mattina, sono stati usati generalmente per asma congiuntamente a teofillina per ottenere l’effetto clinico massimo alle dosi di 20-40 mg ogni altra mattina. Sono più facili da usare e meno costosi dei corticosteroidi inalatori, ma alcuni pazienti aumentano di peso con il loro utilizzo a causa della stimolazione dell’appetito. I corticosteroidi inalatori sono generalmente più efficaci degli steroidi orali mattutini alternativi e raramente causano un aumento di peso. Tuttavia, richiedono una somministrazione più frequente, costano di più, a volte causano raucedine e mughetto, un’infezione fungina minore in bocca e più frequentemente non vengono prese regolarmente come prescritto. Teofillina La teofillina viene somministrata come capsula o compressa orale a lento rilascio che richiede solo due volte al giorno. Questo farmaco era stato il farmaco di mantenimento più comunemente usato per l’asma negli Stati Uniti per molti anni prima dell’uso estensivo dei corticosteroidi inalati negli ultimi anni, e ha ancora un alto grado di efficacia come agente iniziale o quando aggiunto a corticosteroidi orali inalati o alternati. La combinazione di teofillina e corticosteroide inalato a basse dosi è più efficace di una dose più elevata di corticosteroide inalato da solo. La capsula generica dei laboratori Inwood può essere aperta e il contenuto può essere cosparso su un cucchiaio di cibo per i bambini piccoli. Molti pazienti sembrano assumere un farmaco orale come la teofillina più regolarmente di un farmaco di mantenimento inalato. Sono necessarie solo una dose mattutina e serale. Tuttavia, il dosaggio deve essere regolato individualmente sulla base di un esame del sangue per assicurare l’efficacia e la sicurezza. Broncodilatatori inalati beta-2 agonisti a lunga durata d’azione I broncodilatatori inalati beta-2 agonisti come salmeterolo (Serevent) e formoterolo sono chimicamente correlati ai broncodilatatori di intervento come albuterolo e pirbuterolo ma possono durare 12 ore. Non sono un sostituto per albuterolo o pirbuterolo per i sintomi acuti, ma sono intesi come trattamento di mantenimento quotidiano piuttosto che come intervento per i sintomi acuti. Non generalmente raccomandato come terapia iniziale, il loro ruolo primario è come terapia additiva ai corticosteroidi inalatori. I prodotti combinati, Advair e Symbicort, forniscono un mezzo conveniente per fornire i due farmaci in un singolo inalatore. L’aggiunta di un broncodilatatore beta-2 agonista per via inalatoria a lunga durata d’azione o di teofillina a basse dosi di corticosteroide per via inalatoria è generalmente più efficace delle dosi più elevate di corticosteroide per via inalatoria da solo. Tuttavia, ci sono pazienti occasionali per i quali questi farmaci possono rendere l’asma più difficile da controllare con una diminuzione della risposta al loro inalatore di intervento utilizzato per i sintomi acuti. Il peggioramento dell’asma con l’uso di salmeterolo o formoterolo deve essere prontamente discusso con il medico prescrittore. Leucotriene I modificatori di leucotriene includono un farmaco, zileutin (Zyflo) che diminuisce la produzione di un leucotriene, una sostanza che è uno dei mediatori dell’infiammazione nell’asma e due farmaci che antagonizzano l’attività di quel leucotriene, zafirlukast (Accolate) e montelukast (Singulair). Zileutin richiede 4 volte la somministrazione giornaliera ed è stato associato con anomalie del fegato; ha quindi poco appeal generale. Zafirlukast è un farmaco due volte al giorno che è generalmente abbastanza privo di effetti collaterali, ma ha un certo potenziale per alcune interazioni farmacologiche ed è stato associato a un disturbo raro ma grave chiamato sindrome di Churg Strauss, ma il farmaco non è stato stabilito come la causa. La teoria più comune circa la comparsa della sindrome di Churg Strauss in pazienti che assumono antagonisti leucotrieni è che questo è semplicemente essere smascherato come i pazienti vengono ritirati dalla loro precedente dose di corticosteroidi orali utilizzati per quello che si credeva di essere l’asma, ma è stato in realtà sopprimendo i sintomi ei segni della sindrome di Churg Strauss. Montelukast (Singulair) è attualmente il farmaco più comunemente usato in questa classe. È un farmaco modestamente efficace che può essere adeguato per alcuni pazienti con asma relativamente lieve. Cromolyn (Intal) Cromolyn e un farmaco correlato con effetto simile, nedocromil (Tilade) sono farmaci inalati che sono relativamente debolmente potenti, richiedono più somministrazione giornaliera e hanno poco o nessun effetto additivo con altri farmaci. Agiscono impedendo il rilascio di alcuni mediatori della risposta asmatica. Il loro merito principale è una quasi completa mancanza di effetti collaterali gravi, anche con sovradosaggio. A differenza dei broncodilatatori inalati, cromolyn e nedocromil non hanno alcun effetto immediato e non alleviano i sintomi acuti. Sebbene potenzialmente efficaci per molti pazienti con asma cronico lieve, sembrano non essere più efficaci di montelukast, un farmaco orale una volta al giorno e meno efficaci della teofillina o dei corticosteroidi inalatori. Ketotifen Ketotifen è un farmaco orale con effetti antistaminici che è anche segnalato per avere alcuni degli effetti di cromolyn o nedocromil. Mentre popolare altrove, studi per quanto riguarda la sua efficacia per l’asma sono stati insignificante, e non è diventato disponibile negli Stati Uniti. Omalizumab (Xolair) Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato contro l’immunoglobulina E (IgE), l’anticorpo allergico che può causare l’asma indotta da allergeni da sostanze trasportate dall’aria come polline, muffe, acari della polvere e peli di animali. Somministrato come iniezione ogni 2-4 settimane (a seconda della dose determinata dal peso corporeo e dal livello totale di IgE misurato in un esame del sangue), questo farmaco molto costoso ha il potenziale per eliminare quasi completamente l’anticorpo allergico e quindi impedire che l’anticorpo allergico causi asma. Il grado di beneficio di Xolair è probabilmente correlato alla misura in cui l’allergia contribuisce all’asma dell’individuo. Poiché l’asma è una malattia multifattoriale, la misura in cui l’allergia contribuisce all’asma varia da nessuno in alcuni a una componente principale della malattia in altri.